Investigadores del Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt han mapeado los cambios conformacionales que ocurren en una proteína "notoria" por bombear medicamentos quimioterapéuticos fuera de las células cancerosas y bloquear los medicamentos para que no lleguen al sistema nervioso central.
Su informe, publicado hoy como carta en la revista Naturaleza , es un importante paso adelante en la comprensión, y quizás algún día interfiera con, el transportador ABC altamente dinámico conocido como glicoproteína P, dijo el autor correspondiente Hassane Mchaourab, Ph.D.
Líder nacional en el estudio de la "dinámica" de las proteínas, Mchaourab es la profesora Louise B. McGavock en el Departamento de Fisiología Molecular y Biofísica de la Facultad de Medicina de la Universidad de Vanderbilt.
La glicoproteína P es un transportador de casete de unión a ATP ABC. Los transportadores ABC constituyen la familia más grande de proteínas transportadoras y están presentes en todos los organismos. Utilizan la hidrólisis de ATP, la liberación de energía química almacenada en moléculas de ATP.para transportar una amplia variedad de moléculas a través de las membranas celulares.
La glicoproteína P es un transportador ABC de la clase de eflujo que funciona para eliminar moléculas del interior de la célula, incluidos los fármacos citotóxicos. De esta manera, controla el perfil farmacocinético del cuerpo. La glicoproteína P es activa en muchos tejidos, incluidos el intestino, el hígado, riñón, placenta y la barrera hematoencefálica.
La glicoproteína P consta de diferentes componentes, llamados dominios. Usando un método de espectroscopia de resonancia paramagnética de electrones llamado resonancia de doble electrón-electrón DEER, los investigadores mapearon los "cambios de forma" que permiten a la glicoproteína P unirse a una amplia variedad-como compuestos, muévelos a través de la membrana celular y luego expúlselos de la célula.
En particular, los investigadores pudieron determinar cómo el "motor" del ATP de la glicoproteína P impulsa un cambio en la conformación u orientación espacial de su dominio de membrana, la porción de la proteína que se une y transporta moléculas. Este cambio de conformación se llama"acceso alterno".
En colaboración con Emad Tajkhorshid, Ph.D., biólogo computacional de la Universidad de Illinois en Urbana-Champaign, los investigadores generaron un modelo de la estructura específica de la glicoproteína P que expulsa los fármacos diana de la célula.
Como culminación de 15 años de esfuerzo para comprender los principios mecanicistas de los transportadores ABC, su estudio mostró que la glicoproteína P humana es estructural y funcionalmente distinta de los transportadores bacterianos ABC bien estudiados.
Los investigadores también descubrieron una conformación intermedia "ocluida" que se produce después de que la glicoproteína P se une al fármaco objetivo, pero antes de que el fármaco sea expulsado de la célula.
Este es un descubrimiento clave. La conformación intermedia podría ser el punto en el que los investigadores podrían intervenir y evitar que la glicoproteína P bombee fármacos quimioterapéuticos fuera de las células tumorales antes de que hayan tenido la oportunidad de hacer su trabajo.
"Ahora la pregunta es", dijo Mchaourab, "¿podemos hacer moléculas que estabilicen exclusivamente la confirmación ocluida y pongan el transportador fuera de servicio por un tiempo?"
Con ese fin, el laboratorio de Mchaourab está creando un modelo transgénico del gen de la glicoproteína P humana insertado en el pez cebra para comprender mejor cómo el transportador se une a diferentes compuestos. Esa información puede conducir a nuevas formas de bloquear su acción.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Centro médico de la Universidad de Vanderbilt . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
Referencia de la revista :
cite esta página :