Las vacunas y los antimicrobianos han contribuido más a transformar la medicina y a extender la esperanza de vida humana promedio que cualquier otro avance científico. Sin embargo, las enfermedades infecciosas siguen siendo la principal causa de muerte de niños y adultos jóvenes en el mundo.
Ahora, con las amenazas epidémicas emergentes como el Zika, el Ébola, el SARS, la tuberculosis y otras, los aumentos masivos en la resistencia a los antimicrobianos y el tiempo y el costo para desarrollar nuevos fármacos y terapias antimicrobianas, los científicos están preocupados por encontrar formas siempre nuevas de superar las enfermedades infecciosas.
Un enfoque interesante para abordar este problema es el uso de modelos predictivos de cultivo de tejidos que pueden reflejar con mayor precisión cómo nuestros propios cuerpos responden a los patógenos.
La falta histórica de modelos tan sofisticados ha ralentizado en gran medida la capacidad de comprender las enfermedades infecciosas desde la perspectiva del huésped y del patógeno. Es fundamental para el desarrollo de modelos de tejidos que puedan predecir mejor cómo responden los seres humanos a las infecciones el conocimiento de que las células y los tejidos ennuestros cuerpos funcionan en un contexto tridimensional 3-D. En consecuencia, los modelos basados en células de tejidos hechos en el laboratorio deben desarrollarse con la misma apreciación del microambiente de tejido 3-D que encuentran los patógenos en el cuerpo.
Si bien este concepto de investigación ha sido apreciado durante mucho tiempo por el mundo del cáncer y la medicina regenerativa, el mundo de las enfermedades infecciosas ha tardado en incorporarse.
Ahora, un equipo de ASU Biodesign Institute que fue el primero en desarrollar y aplicar modelos de tejido 3-D para estudiar enfermedades infecciosas bacterianas hace casi dos décadas, y encabezó la adopción de modelos de tejido 3-D como un nuevo paradigma para estudiar enfermedades infecciosas- ha informado de su último avance en el desarrollo de modelos intestinales en 3D.
El nuevo estudio, una colaboración entre la Universidad Estatal de Arizona y el Centro Espacial Johnson de la NASA, fue dirigido por Cheryl Nickerson, investigadora del Instituto de Biodiseño de ASU y profesora de la Facultad de Ciencias de la Vida.
Su objetivo conjunto es desarrollar modelos más realistas de tejido intestinal para contrarrestar la Salmonella, una de las principales causas de intoxicación alimentaria y enfermedad sistémica en todo el mundo con muchas variedades que causan infecciones graves y, a veces, fatales con un impacto económico de miles de millones de dólares.
"Diseñamos nuestro modelo de cocultivo 3-D avanzado para incorporar un tipo de célula de defensa inmunológica importante que se encuentra en el intestino, los macrófagos, que son células clave a las que se dirige la Salmonella durante la infección y son importantes por su potencial de causar enfermedades", dijoNickerson, autor correspondiente del estudio. "La inclusión de macrófagos junto con células epiteliales permite evaluar las contribuciones sinérgicas de diferentes tipos de células durante la infección, de modo que las interacciones huésped-patógeno se puedan estudiar en un contexto más fisiológicamente relevante.
Las cepas de Salmonella utilizadas en este estudio incluyeron aquellas que causan gastroenteritis e infecciones del torrente sanguíneo potencialmente mortales, incluida la cepa D23580 de Salmonella resistente a múltiples fármacos que pertenece a un grupo de aislados de Salmonella identificados como ST313 que son responsables de epidemias devastadoras de flujo sanguíneo invasivoinfecciones en África subsahariana.
El estudio continúa el trabajo pionero del equipo de Nickerson que utiliza la tecnología de biorreactores de la NASA para desarrollar modelos de tejidos basados en células 3-D con una complejidad creciente que recapitulan mejor los tejidos humanos para cerrar la brecha entre el cultivo celular tradicional y los modelos animales que se utilizan actualmente en la investigación de enfermedades infecciosas..
Esta es la primera vez que se incorporan células inmunitarias en un modelo intestinal tridimensional desarrollado con el biorreactor de vaso de pared giratoria RWV de la NASA y la primera aplicación de este sistema de cocultivo para estudiar infecciones que se dirigen al intestino humano.
"Nuestro modelo de cocultivo ofrece una nueva y poderosa herramienta para comprender la patogénesis [intestinal] entérica y puede conducir a mecanismos de patogénesis inesperados y dianas terapéuticas que previamente no se han observado o apreciado con otros modelos de cultivo de células intestinales", dijo Nickerson.
Además de la arquitectura 3-D y la inclusión de células inmunes, también se deben considerar otros factores complejos del microambiente tisular al construir mejores modelos de tejido para la infección. Estos factores incluyen fuerzas físicas, como el flujo de fluidos sobre la superficie celulary diferentes niveles de oxígeno. Esto es importante para capturar las interacciones complejas y dinámicas entre el huésped y el patógeno, que gobiernan el resultado del proceso de infección.
Para incorporar estos factores adicionales en el desarrollo de su nuevo modelo de cocultivo tridimensional, los autores cultivaron Salmonella en diferentes niveles de oxígeno alto y bajo que encuentra antes y durante la infección intestinal para recapitular mejor el proceso de infección natural, y utilizarontecnología de biorreactor dinámico para cultivar células bajo niveles de cizallamiento de fluidos fisiológicos que se encuentran en el tracto intestinal.
"Es un verdadero desafío para los investigadores modelar con precisión todos los pasos involucrados en el inicio y progresión de las interacciones huésped-patógeno en el laboratorio debido a todos los factores complejos en el cuerpo humano que contribuyen a la infección", dijo Barrila,coautor principal del estudio internacional, junto con su colega Jiseon Yang.
"Al aprovechar el entorno de cizallamiento de fluidos naturalmente bajo generado por el biorreactor RWV de la NASA durante el desarrollo del modelo combinado con el uso de condiciones de oxígeno fisiológicamente relevantes durante la infección, hemos avanzado varios pasos más cerca de lograr nuestro objetivo final de recrear este complejo 3-Dmicroambiente. "
Para probar este nuevo modelo de cocultivo en estudios de infección, el equipo de Nickerson lo desafió con diferentes cepas de la bacteria Salmonella, cada una de las cuales tenía distintas adaptaciones del huésped, perfiles de resistencia a los antibióticos y fenotipos de enfermedades.
Curiosamente, la respuesta de este nuevo modelo a la infección con los diferentes tipos de Salmonella fue muy diferente para cada cepa, lo que demuestra la capacidad del modelo para distinguir entre estos patógenos estrechamente relacionados en función de sus características de infección. Específicamente, se observaron diferencias importantes entrelas cepas bacterianas en modelo de colonización adherencia, invasión y supervivencia intracelular y patrones de co-localización intracelular en células epiteliales e inmunes.
"Una ventaja importante de utilizar este sistema de modelo de huésped in vitro multicelular en 3D es la capacidad de visualizar los patrones de co-localización de diferentes patógenos dentro de los diferentes tipos de células huésped. Creo que estas plataformas pueden hacer avanzar nuestro conocimiento de una variedadde enfermedades entéricas de etiologías infecciosas bacterianas y virales y no infecciosas IBS / IBD, toxicidad de fármacos, etc. ", dijo Yang.
Estos hallazgos demuestran el valor de este modelo como una nueva herramienta poderosa que integra la respuesta de diferentes tipos de células para comprender la patogénesis entérica.
El equipo de Nickerson ahora está enfocado en construir una mayor complejidad en sus modelos de tejido en 3-D, de modo que capa por capa, puedan alcanzar el objetivo final de hacer crecer e imitar completamente órganos en 3D completos, y agregar aún más células inmunesa la combinación para proporcionar a los investigadores una serie jerárquica de nuevas herramientas avanzadas para estudiar la salud y la enfermedad.
Nickerson agrega que "el futuro de este campo es ilimitado, y todavía estamos en la infancia de aprender a construir modelos más realistas y complejos de tejidos humanos nativos para comprender mejor las interacciones huésped-patógeno y los mecanismos de enfermedades infecciosas. Estos hallazgos sonSe necesita con urgencia para que el desarrollo de nuevas vacunas y fármacos supere a las enfermedades infecciosas. Por lo tanto, es emocionante ver que el mundo de las enfermedades infecciosas comienza a adoptar modelos de tejido en 3D ".
El nuevo estudio aparece en la revista microgravedad npj y fue financiado por subvenciones de la NASA y los NIH.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Universidad Estatal de Arizona . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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