Clostridiodes difficile la infección se ha convertido en una causa principal de enfermedad diarreica grave, a veces mortal. Florece mejor en hospitales y centros de atención a largo plazo donde las personas reciben tratamiento con antibióticos a largo plazo, pero también es un problema creciente en la comunidad.daño de C. dif. es causada por toxinas que produce la bacteria, que dañan el revestimiento intestinal.
Ahora, con una nueva investigación publicada hoy en Microbiología de la naturaleza , finalmente sabemos cómo C. dif. las dos toxinas principales, A y B, se introducen en las células intestinales, el primer paso hacia un posible tratamiento que no incluya antibióticos.
"La enfermedad se debe únicamente a las toxinas", dice Min Dong, PhD, que investiga las toxinas bacterianas en el Departamento de Urología del Hospital de Niños de Boston ". C. dif. las cepas heladas sin toxinas pueden colonizar el intestino, pero no causan ningún problema "
Detección de vulnerabilidades genéticas
En 2016, Dong y sus colegas revelaron el puerto de entrada para la toxina B. Usando la tecnología de edición de genes CRISPR / Cas9, seleccionaron todos los genes en las células humanas para determinar su papel potencial en la unión de toxinas y la entrada en las células. Cuando mutaron el gen paraun receptor llamado Frizzled, la toxina no pudo ingresar a las células y los tejidos intestinales se volvieron menos sensibles.
Utilizando el mismo enfoque, el equipo ha identificado el puerto de entrada para la toxina A. Aún mejor, descubrieron que la actividad de esta toxina puede bloquearse con moléculas que ya se están desarrollando para diversas indicaciones médicas.
Las pantallas de la toxina A CRISPR / Cas 9 se llevaron a Liang Tao, PhD, Songhai Tian, PhD, y Jie Zhang, PhD en el laboratorio de Dong. Descubrieron que se necesitaban muchos genes involucrados en la síntesis de ciertas moléculas de azúcar para que la toxina A se uniera acélulas. Estos azúcares, conocidos como glucanos sulfatados, son muy abundantes en las superficies celulares. Los virus, los factores de crecimiento natural y las moléculas de señalización a menudo los usan para entrar o comunicarse con las células.
"Cuando vimos el papel potencial de los glicanos sulfatados, buscamos ayuda de nuestros colegas de virología, el Dr. Zhuoming Liu y la Dra. Lindsey Robinson-McCarthy en el laboratorio del Dr. Sean Whelan en la Facultad de Medicina de Harvard", dice Dong, el senior del estudioinvestigador: "Están familiarizados con estos glicanos como factores de unión para varios virus".
Una entrada conveniente
Juntos, los investigadores establecieron que la toxina A usa una amplia gama de glicanos sulfatados para unirse a las superficies celulares. Pero esa no era toda la historia.
"La unión a las células no es suficiente", dice Dong. "La toxina tiene que encontrar una manera de ingresar a las células de manera eficiente".
Y lo ha sido. El mayor éxito de su pantalla fue un gen que codifica el receptor de lipoproteínas de baja densidad LDLR. Este receptor se trafica constantemente, viajando de ida y vuelta entre la superficie celular y el interior de la célula para llevar las lipoproteínas a las células.
"La toxina A secuestra LDLR para ingresar a las células de manera eficiente", explica Dong. "Al combinar el reconocimiento inicial de los glicanos con el reclutamiento de LDLR, la toxina maximiza sus posibilidades de aterrizar en las superficies celulares y puede ingresar rápidamente en las células".
Biológicamente hablando, las células intestinales arrojan una alfombra de bienvenida conveniente para la toxina. Pero es una biología que puede ser relativamente fácil de frustrar, Dong cree, simplemente al evitar que la toxina se una al azúcar.
Desvío con un señuelo
Los intereses comerciales ya están buscando desarrollar compuestos sulfatados que eviten que varias moléculas se unan al receptor de glucano sulfatado. Estos compuestos actúan como señuelos, uniendo moléculas que de otro modo se unirían a las células en la superficie intestinal.
"La toxina tiene preferencia por los azúcares en la superficie celular", dice Dong. "Los azúcares artificiales podrían bloquearla".
Un señuelo en desarrollo es una molécula similar al azúcar llamada GM-1111, de estructura similar a la heparina anticoagulante. Fue diseñada originalmente para suprimir la respuesta inmune en condiciones inflamatorias sin los efectos anticoagulantes de la heparina, lo que puede provocar hemorragia.Su fabricante, GlycoMira, suministró GM-1111 al laboratorio de Dong, que lo está reutilizando para contrarrestar la toxina A.
En un modelo de ratón, GM-1111 redujo la acumulación de líquido inducida por toxinas y el daño tisular en el colon, una señal alentadora.
La siguiente pregunta científica del laboratorio para descubrir es cómo las toxinas A y B trabajan juntas para contribuir C. dif. enfermedad. "La mayoría de las infecciones involucran tanto a A como a B", dice Dong. "Ahora que tenemos formas de bloquear ambas toxinas, podemos intentar un enfoque combinado".
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Materiales proporcionados por Boston Children's Hospital . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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