Una nueva investigación ha identificado secciones de ADN asociadas con la regulación alterada de la expresión génica subyacente a la esquizofrenia. Los loci implicados contribuyen al riesgo de esquizofrenia al afectar el empalme alternativo, parte del proceso que traduce el mismo código de ADN en múltiples proteínas diferentes.etiología molecular de la esquizofrenia, publicado el 27 de febrero en Comunicaciones de la naturaleza , permitirá una clasificación más precisa de los genes culpables para este y otros trastornos cerebrales.
El empalme alternativo, un mecanismo complejo y prevalente en el cerebro y el cuerpo, permite que un solo gen produzca una diversidad de proteínas, y su desregulación se ha implicado en varias enfermedades. Las variantes genéticas llamadas loci de rasgos cuantitativos de empalme o sQTL controlanproceso de empalme alternativo, pero hasta ahora la acción de estas variantes en el cerebro no se conoce bien. Investigadores del RIKEN Brain Science Institute BSI y la Universidad de la Ciudad de Yokohama en Japón hicieron una lista exhaustiva de sQTL en muestras de tejido cerebral humano y determinaronque estas variantes se enriquecieron entre las regiones genómicas asociadas a la esquizofrenia, además de otros loci relacionados con la enfermedad.
El autor principal, Atsushi Takata, y sus colegas comenzaron con datos de secuenciación de ARN derivados del tejido cerebral de más de 200 individuos que, antes de la muerte, no tenían enfermedad psiquiátrica conocida. Primero identificaron miles de polimorfismos de un solo nucleótido SNP, variantes genéticas comunescon probables funciones reguladoras en la formación de ARN mensajero y el empalme alternativo: en este contexto, estos SNP se denominan sQTL. "Creemos que estos sQTL pueden ayudarnos a comprender la arquitectura genética de los trastornos mentales como la esquizofrenia", dijo Tadafumi Kato, autor principal ylíder del grupo de investigación en RIKEN BSI.
Investigando aún más la interacción de los sQTL con elementos reguladores genéticos conocidos, los investigadores encontraron patrones de enriquecimiento o agotamiento significativo entre ciertos sitios que se unen a factores de transcripción y marcas de histona. También se descubrió que los loci asociados a la esquizofrenia identificados por estudios previos de asociación de todo el genomaenriquecerse para los sQTL, particularmente los sQTL no exónicos, lo que sugiere una regulación de empalme en lugar de la codificación de ADN a proteína como mecanismo contribuyente. "Estudios anteriores han demostrado que otros QTL, como la expresión eQTL y la metilación mQTL, contribuyen ariesgo de esquizofrenia ", dijo Takata, refiriéndose a la regulación a nivel de genes que a menudo implica cambios epigenéticos," pero este nuevo hallazgo agrega sQTL al repertorio de mecanismos genéticos que explican el riesgo de esquizofrenia ".
Este estudio se basó en asociaciones estadísticas, por lo que el siguiente paso será la validación experimental de la función de los sQTL identificados en el empalme alternativo. Sin embargo, solo al examinar dónde los sQTL de interés estaban sobrerrepresentados en el genoma, los investigadores localizaron cuatro enfermedadesgenes de susceptibilidad a la esquizofrenia que se ven afectados por el empalme alternativo. Estos genes, NEK4 , FXR1 , SNAP91 y APOPT1 , contribuyen, entre otras cosas, a la neurotransmisión, el desarrollo del sistema nervioso y la muerte celular programada.
"El enriquecimiento de los sQTL en los loci asociados a la esquizofrenia indica que estas variantes contribuyen al riesgo de enfermedad", resumió Kato, "pero esto es solo una parte del panorama genómico de un trastorno cerebral complejo". El enfoque basado en datos utilizado aquípuede identificar más genes candidatos y variantes genéticas, particularmente más allá de la región cerebral única que fue el foco del presente estudio, así como ser aprovechado para generar modelos animales de enfermedades.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por RIKEN . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cita esta página :