Dos estudios de la Universidad de Princeton están abriendo nuevas ventanas importantes para comprender un grupo intratable de trastornos genéticos comunes conocidos como RASopatías que se caracterizan por rasgos faciales distintos, retrasos en el desarrollo, deterioro cognitivo y problemas cardíacos. Los hallazgos podrían ayudar a señalar el camino hacia la precisión personalizadaterapias para estas afecciones.
Aunque no se conocen ampliamente, las RASopatías se encuentran entre los trastornos genéticos más comunes y afectan aproximadamente a un niño de cada 1.000. Las RASopatías son causadas por mutaciones dentro de la vía RAS, un sistema bioquímico que las células utilizan para transmitir información desde el exterior al interior.
"El desarrollo humano es muy complejo y es sorprendente que vaya bien con tanta frecuencia. Sin embargo, hay ciertos casos en los que no es así, como con las rasopatías", dijo Granton Jindal, coautor principal de los dos estudios. Tanto Jindal comoel otro coautor principal, Yogesh Goyal, son estudiantes graduados del Departamento de Ingeniería Química y Biológica y del Instituto Lewis-Sigler de Genómica Integrativa LSI. Jindal y Goyal hacen su investigación de tesis en el laboratorio de Stanislav Shvartsman, profesor deingeniería química y biológica y LSI.
"Nuestros nuevos estudios están ayudando a explicar los mecanismos subyacentes a estos trastornos", dijo Jindal.
Estos estudios fueron publicados este año, uno en el Actas de la Academia Nacional de Ciencias PNAS y el otro en Genética de la naturaleza en línea. Los investigadores hicieron los descubrimientos en el pez cebra y las moscas de la fruta, animales comúnmente utilizados como modelos simplificados de la genética humana y las especialidades de Jindal y Goyal, respectivamente. Debido a las similitudes evolutivas en la vía RAS a través de diversas especies, los cambios en esta víaTambién sería similar. Por lo tanto, es probable que una parte significativa de los hallazgos en animales también se apliquen a los humanos, aunque se necesitan más investigaciones para confirmar esto.
El primer artículo publicado el 3 de enero en PNAS presentó una forma de clasificar la gravedad de las diferentes mutaciones involucradas en las RASopatías. Los investigadores introdujeron 16 mutaciones de una en una en el desarrollo de embriones de pez cebra. A medida que se desarrollaba cada organismo, se evidenciaban claras diferencias en las formas de los embriones, lo que revelaba la fuerza de cada uno.Las mismas proteínas mutantes produjeron grados similares de defectos en las moscas de la fruta. Ya se sabía que algunas de las mutaciones que los investigadores probaron estaban involucradas en cánceres humanos. Los investigadores observaron que estas mutaciones relacionadas con el cáncer causaron deformaciones más severas en los embriones,alineándose con los esfuerzos continuos de la comunidad médica para adaptar compuestos contra el cáncer para tratar las rasopatías.
"Hasta ahora, no había una forma sistemática de comparar las diferentes severidades de las mutaciones para las RASopatías de manera efectiva", dijo Goyal.
Jindal agregó: "Este estudio es un paso importante para la medicina personalizada en la determinación de un diagnóstico en una primera aproximación". Por lo tanto, el estudio sugirió un camino hacia los avances en el diagnóstico humano, lo que podría permitir a los profesionales de la salud ofrecer mejores diagnósticos e informar a los cuidadores sobreprogresión de la enfermedad de los pacientes.
El estudio fue más allá y examinó el uso de un fármaco experimental para combatir el cáncer que se está investigando como una posible forma de tratar las RASopatías. Los investigadores demostraron que la cantidad de fármaco necesaria para corregir los defectos del desarrollo en los embriones de pez cebra se correspondía con la gravedad de la mutación- las mutaciones más graves requieren dosis más altas.
El artículo más reciente, publicado en línea por Genética de la naturaleza El 6 de febrero informa un giro inesperado en el enfoque del tratamiento de algunas RASopatías. Como todas las vías celulares, la vía RAS es una serie de interacciones moleculares que cambian la condición de una célula. La sabiduría convencional ha sostenido que las RASopatías son desencadenadas por vías hiperactivas de RAS,que un biólogo llamaría señalización excesiva.
El estudio de Nature Genetics, sin embargo, encontró que algunas RASopatías podrían ser el resultado de una señalización insuficiente a lo largo de la vía RAS en ciertas regiones del cuerpo. Esto significa que los medicamentos destinados a tratar las RASopatías reduciendo la señalización de la vía RAS en realidad podrían empeorar ciertos defectos.
"Hasta donde sabemos, nuestro estudio es el primero en encontrar niveles de señalización más bajos que corresponden a una enfermedad de RASopatía", dijo Goyal. "Los medicamentos en desarrollo son principalmente inhibidores de la vía de RAS destinados a reducir la actividad más alta, por lo que tal vez necesitemosdiseñar medicamentos que solo se dirijan a tejidos afectados específicos, o investigar opciones de tratamiento novedosas y alternativas ".
El estudio de Nature Genetics también encontró que las mutaciones de la vía RAS causan defectos al cambiar el tiempo y las ubicaciones específicas del desarrollo embrionario. Por ejemplo, en las células normales de la mosca de la fruta, la vía RAS solo se activa cuando se reciben ciertas señales naturales desde el exterior de la célula.En las células mutantes, sin embargo, la vía RAS en ciertas partes del embrión de mosca se activó anormalmente antes de que se recibieran estas señales. Esta activación temprana alteró el delicado proceso de desarrollo embrionario. Los investigadores encontraron un comportamiento similar en las células del pez cebra.
"Nuestro enfoque integrador nos ha permitido hacer un progreso enorme en la comprensión de las RASopatías, algunas de las cuales se han identificado recientemente en las últimas dos décadas", dijo Shvartsman. "Con continuos avances tanto en la ciencia básica como en la aplicada, a medida que 'Hemos mostrado con nuestras nuevas publicaciones, esperamos desarrollar nuevas ideas para la comprensión y el tratamiento de una gran clase de defectos del desarrollo ".
Los coautores de Princeton de los dos artículos incluyen a Trudi Schüpbach, profesor de biología Henry Fairfield Osborn y profesor de biología molecular, y Rebecca Burdine, profesora asociada de biología molecular, así como co-asesores de Goyal y Jindal; AlanFutran, ex estudiante de posgrado en el Departamento de Ingeniería Química y Biológica y LSI; estudiante de posgrado Eyan Yeung del Departamento de Biología Molecular y LSI; José Pelliccia, estudiante de posgrado en el Departamento de Biología Molecular; estudiantes de último año en biología molecular Iason Kountouridis yKei Yamaya; y Courtney Balgobin Clase de 2015.
Bruce Gelb, cardiólogo pediátrico especializado en genética cardiovascular y director del Mindich Child Health and Development Institute de la Facultad de Medicina Mount Sinai de Nueva York, describió los dos nuevos estudios como "maravillosos" para avanzar en la comprensión de la biología alteradaen RASopatías y desarrollando un marco para comparar las fuerzas de las mutaciones, acercando significativamente los tratamientos efectivos.
"En este momento, la mayoría de los problemas que surgen de las RASopatías se abordan sintomáticamente o no se pueden abordar", dijo Gelb. "El trabajo que [estos investigadores] están realizando podría conducir a verdaderas terapias para el problema subyacente".
El artículo, "Clasificación de gravedad in vivo de las mutaciones de la vía Ras asociadas con trastornos del desarrollo", se publicó el 3 de enero en la Actas de la Academia Nacional de Ciencias . El artículo, "Efectos divergentes de las variantes de MEK intrínsecamente activas sobre la señalización de Ras en el desarrollo", se publicó el 6 de febrero en Genética de la naturaleza en línea. La investigación de ambos artículos fue financiada en parte por los Institutos Nacionales de Salud y la Fundación Nacional de Ciencias.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Princeton, Escuela de Ingeniería . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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