En la búsqueda más grande y profunda hasta la fecha, el Consorcio Internacional de Investigación Genética de Rasgos Antropométricos GIGANTE ha descubierto 83 nuevos cambios de ADN que afectan la altura humana. Estos cambios son poco comunes o raros, pero tienen efectos potentes, con algunos de ellos.ajuste de altura en más de 2 cm casi 8/10 de pulgada. El estudio de más de 700,000 personas también encontró varios genes que apuntan a vías biológicas previamente desconocidas involucradas en el crecimiento esquelético. Los hallazgos fueron publicados en línea por Naturaleza el 1 de febrero
"Si bien nuestro último estudio identificó cambios comunes relacionados con la altura en el genoma, esta vez elegimos cambios poco frecuentes y de baja frecuencia que alteran directamente las proteínas y tienden a tener efectos más fuertes", dice Joel Hirschhorn, MD, PhD, de BostonChildren's Hospital y el Broad Institute of MIT y Harvard, presidente del Consorcio GIANT e investigador principal del estudio junto con investigadores del Montreal Heart Institute, la Queen Mary University, la University of Exeter, Reino Unido, y casi otros 280 grupos de investigación."Para identificar estos cambios que alteran las proteínas, algunos de ellos muy poco comunes, requirieron un tremendo poder estadístico, que logramos gracias a una fuerte colaboración internacional".
Aplicando una nueva tecnología
En 2014, GIANT, que estudió aproximadamente a 250,000 personas, elevó el número total de variantes genéticas conocidas a casi 700, en más de 400 puntos en el genoma. Este esfuerzo implicó un método poderoso llamado estudio de asociación de todo el genoma GWAS,que escanea rápidamente a través de los genomas de grandes poblaciones en busca de marcadores que rastrean con un rasgo particular. Los GWAS son buenos para encontrar variantes genéticas comunes, pero casi todas las variantes identificadas alteran la altura en menos de 1 mm menos de 1/20 de pulgadaLos estudios de GWAS no son tan buenos para capturar variantes genéticas poco comunes, que pueden tener efectos más grandes. Finalmente, las variantes comunes que rastrean con rasgos tienden a estar principalmente fuera de las partes de genes que codifican proteínas, lo que hace que sea más difícil descubrir qué genesafectan
Entonces, en el nuevo estudio, los investigadores GIGANTES utilizaron una tecnología diferente: ExomeChip, que probó un catálogo de casi 200,000 variantes conocidas que son menos comunes y que alteran la función de los genes que codifican proteínas. Estas variantes apuntan más directamente agenes y pueden usarse como un atajo para descubrir qué genes son importantes para una enfermedad o rasgo específico. La mayoría no había sido evaluada en estudios genéticos previos de altura.
Utilizando los datos de ExomeChip de un total de 711,428 adultos un total de 460,000 personas y aproximadamente 250,000 más para validar los hallazgos, los investigadores identificaron 83 variantes poco comunes asociadas con la estatura adulta: 51 variantes de "baja frecuencia" encontradas en menos de 5por ciento de las personas y 32 variantes raras que se encuentran en menos del 0.5 por ciento.
Con estos nuevos hallazgos, el 27.4 por ciento de la heredabilidad de la altura ahora se explica en comparación con el 20 por ciento en estudios anteriores, y la mayoría de la heredabilidad aún se explica por variantes comunes.
Veinticuatro de las variantes recientemente descubiertas afectan la altura en más de 1 cm 4/10 de pulgada, efectos más grandes que los que se ven típicamente con variantes comunes ". Este hallazgo coincide con un patrón observado en otros estudios genéticos, donde máslas variantes potentes son más raras en la población ", dice Hirschhorn, quien también es endocrinólogo en Boston Children's y profesor de pediatría y genética en la Facultad de Medicina de Harvard.
Pistas raras pero potentes de nueva biología
Estas variantes raras no solo tuvieron grandes efectos, sino que también señalaron a docenas de genes importantes para el crecimiento esquelético. Algunos de estos genes ya se conocían, pero muchos incluidos SUSD5, GLT8D2, LOXL4, FIBIN y SFRP4 no se habían conocido previamenteconectado con el crecimiento esquelético.
Un gen de particular interés, STC2, tuvo dos cambios de ADN diferentes que tuvieron efectos más grandes sobre la altura. Aunque las variantes son bastante raras frecuencia de 0.1 por ciento, las personas con cualquiera de estos cambios eran 1-2 cm más altas que las noportadores. Investigaciones posteriores de los coautores Troels R. Kjaer y Claus Oxvig de la Universidad de Aarhus Dinamarca sugirieron que las variantes influyen en la altura al afectar la disponibilidad de factores de crecimiento en la sangre ". La proteína STC2 sirve como freno en la altura humana., validarlo como un objetivo potencial de drogas para baja estatura ", dice Hirschhorn.
Altura: una ventana a la genética compleja
¿Por qué estudiar la altura? La altura es el "elemento secundario" de los rasgos genéticos complejos, lo que significa que está influenciada por múltiples variantes genéticas que trabajan juntas. Es fácil de medir, por lo que es un modelo relativamente simple para comprender los rasgos producidos por un solo gen, peromuchos.
"Dominar la genética compleja de la altura puede darnos un anteproyecto para estudiar los trastornos multifactoriales que han eludido nuestra comprensión completa, como la diabetes y las enfermedades cardíacas", dice Hirschhorn. "Este estudio ha demostrado que las variantes raras que alteran las proteínas pueden ser útiles"para encontrar algunos de los genes importantes, pero también que se necesitarán tamaños de muestra aún mayores para comprender completamente las bases genéticas y biológicas del crecimiento humano y otras enfermedades multifactoriales ".
De hecho, el consorcio GIGANTE ya se está embarcando en un GWAS de altura con más de 2 millones de personas, y otros estudios que involucran secuenciación de datos están en marcha ". Predecimos que estos estudios más completos continuarán mejorando nuestra comprensión del crecimiento humano y cómoLo mejor es lograr los conocimientos biológicos que informarán los tratamientos para enfermedades comunes ", dice Hirschhorn.
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Materiales proporcionados por Boston Children's Hospital . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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