Se ha entendido durante décadas que una serie de factores, desde la salud, la nutrición y la genética prenatales y postnatales, juegan un papel en la determinación de la altura, pero los esfuerzos para desenredar la compleja red de factores que contribuyen a la alturahan sido bloqueados por mucho tiempo
Esa imagen, sin embargo, se está volviendo más clara, gracias al trabajo de los científicos de Harvard.
Dirigido por el Profesor Asociado de Biología Evolutiva Humana Terence D. Capellini, un equipo de investigadores descubrió cientos de "interruptores" genéticos que influyen en la altura y realizó pruebas funcionales que demostraron con precisión cómo uno de esos interruptores altera la función de un gen claveinvolucrado en las diferencias de altura. El estudio se describe en un artículo del 5 de diciembre publicado en eLife .
"Grandes estudios de asociación de todo el genoma en más de 250,000 personas encontraron alrededor de 700 regiones genéticas asociadas con la altura", dijo Capellini. "Pero dentro de cada región podría haber muchas variantes de ADN individuales unidas, por lo que hay potencialmente decenas de miles devariantes que abarcan esas regiones. La pregunta es ¿cómo reducir ese número a esas variantes específicas que influyen en la altura? "
El primer paso, dijo Capellini, fue filtrar la lista de más de 60,000 variantes genéticas a aquellas que probablemente sean funcionales en las placas de crecimiento de cartílago de los huesos. Para hacer esto, identificaron en los fémures de las regiones de ADN en desarrollo de ratones queactúan como "interruptores" reguladores, es decir, secuencias de ADN que provocan que los genes cercanos se activen o desactiven. Como parte de esa búsqueda, Capellini y sus colegas se centraron en áreas donde el genoma estaba "abierto" o disponible para la transcripción usando untécnica llamada ATAC-seq.
El problema, sin embargo, es que el proceso identifica cada interruptor en la célula de cartílago de la placa de crecimiento, muchos de los cuales pueden no estar involucrados en el crecimiento óseo, sino más bien en procesos celulares básicos. Separar esos interruptores "generales" de aquellos relacionados con el crecimiento óseo yPor lo tanto, probablemente la altura, el equipo realizó la misma prueba nuevamente, pero en un tipo de célula diferente, e identificó secuencias que estaban abiertas en ambos ". Si encontramos una secuencia común que está abierta en una célula cerebral y en una célula de cartílago, podemos decires probable que active algún gen que pueda ser importante para que las células vivan ", dijo Capellini." Así que los filtramos, pero no los ignoramos por completo, porque en realidad pueden ser importantes. Aunque primero nos concentramos en el hueso-interruptores específicos, sabemos que hay muchas entradas a la altura: se trata de la longitud de nuestros huesos, pero también sabemos que las hormonas desencadenan la altura, la desnutrición puede afectar la altura, entre otras entradas, por lo que puede haber factores genéticos generales que influyen en la altura."
Como parte de ese trabajo, dijo Capellini, los investigadores también realizaron una serie de pruebas de "control de calidad" para garantizar que los interruptores únicos que identificaron estuvieran realmente involucrados en el desarrollo de huesos y cartílagos, así como en la altura.
Después de realizar esas pruebas y filtros, Michael Guo, autor del estudio, fue capaz de determinar cuántas de las 60,000 variantes asociadas con la altura residen realmente en los interruptores de encendido / apagado del hueso. Esto dio como resultado una lista de aproximadamente 900variantes genéticas
Para asegurarse de que este proceso generara señales de altura únicas, Capellini y sus colegas realizaron análisis adicionales. "Tomamos análisis de todo el genoma de otros estudios que no tenían nada que ver con la altura y observamos si veíamos la misma señal, y nosotrosno lo hizo, lo que tiene sentido ", dijo." También observamos los interruptores de otros tipos de células para ver si aparecían estas variantes genéticas, y no lo hicieron. Eso realmente nos sugiere que las señales que estamos viendo son muyfuerte, no es solo una propiedad del genoma o una propiedad de identificar estos interruptores ".
El equipo eligió un interruptor de encendido / apagado, asociado con un gen conocido como Condroitina Sulfato Sintasa 1, o CHSY1, que juega un papel clave en cómo las células del cartílago crean la matriz extracelular que se endurece en el hueso. A su vez, elel gen influye en la longitud del fémur en ratones y humanos.
"Hicimos algunas pruebas para descubrir cómo este interruptor afecta la actividad CHSY1, y descubrimos que ambas versiones, para una altura más alta y una altura más baja, actúan como represores del gen", dijo Capellini. "Pero sorprendentemente, el aumento de la alturala variante no es tan fuerte "
Para verificar que el interruptor realmente actúa de manera represiva, utilizando herramientas CRISPR, los investigadores eliminaron el interruptor o la variante por completo de las células del cartílago humano, y vieron un aumento muy fuerte en la expresión del gen.
En el futuro, Capellini y sus colegas esperan utilizar métodos funcionales de alto rendimiento para comprender el papel que desempeña cada variante en la altura humana, y desarrollar otros métodos para probar todas las variantes de más de 60,000 para estudiar la altura de una manera más imparcial.
Además de proporcionar una nueva comprensión de un rasgo humano complejo, el estudio puede demostrar en última instancia cómo las herramientas genéticas podrían usarse para comprender otras afecciones, como la degeneración macular, la diabetes o incluso las enfermedades del corazón, que están relacionadas tanto con el medio ambiente como con las enfermedades del corazón.Factores genéticos.
"Para cualquier enfermedad o rasgo, poder decir aquí es un interruptor que activa o desactiva un gen, y aquí está la mutación en ese interruptor que puede afectarlo dramáticamente ... eso es bastante poderoso", dijo Capellini ".Eso nos permitirá descubrir cuáles son las vías biológicas a las que vale la pena apuntar. El futuro de la medicina personalizada dependerá de saber qué partes específicas de ADN están haciendo en el cuerpo, y esta es una forma de hacerlo ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Universidad de Harvard . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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