La mayoría de las células del cuerpo producen y secretan la progranulina. Desde la piel a las células inmunes, del cerebro a las células de la médula ósea, la progranulina desempeña un papel clave en el mantenimiento de la función celular normal. En el cáncer, demasiada progranulina produce tumores particularmente carcinomas de próstatamás agresivo y metastásico, mientras que en las enfermedades neurodegenerativas, muy poco se asocia con el inicio y la progresión de la enfermedad. Hasta ahora, estudiar progranulina ha sido complicado ya que el receptor que comunica información biológica a la maquinaria de señalización de la célula ha permanecido esquivo durante décadas. Ahora, los investigadores deEl Centro de Cáncer Sidney Kimmel de la Universidad Thomas Jefferson descubrió un receptor de superficie celular altamente expresado por células cancerosas y cerebrales que se une directa y firmemente a la progranulina. Es importante destacar que los investigadores también demostraron que esta unión activa un programa celular que hace que las células cancerosas sean más agresivas.publicado en The Journal of Cell Biology .
"La identificación del receptor de señalización funcional para progranulina nos ayudará a comprender cómo funciona esta molécula en el cáncer y si su objetivo farmacológico ralentizará la progresión de varios tipos de cáncer", dice Renato V. Iozzo, MD, Ph.D., GonzaloE. Aponte Profesor y Vicepresidente del Departamento de Patología, Anatomía y Biología Celular de la Universidad Thomas Jefferson e investigador del Centro de Cáncer Sidney Kimmel en Jefferson. "También puede ayudar a los investigadores a comprender mejor el papel de la función progranulina y la deficiencia en las enfermedades neurodegenerativasincluyendo el Parkinson, el Alzheimer y posiblemente incluso el autismo "
Usando una variedad de enfoques bioquímicos y celulares imparciales, los investigadores demostraron que el receptor 2 de efrina tipo A, o EphA2, se une estrechamente a la progranulina. Después de la unión de progranulina, componentes clave del aparato de señalización intracelular que están involucrados en la promoción del cáncery quizás los procesos neurodegenerativos conocidos como Akt y Erk1 / 2, se activaron rápidamente. Sin embargo, cuando se bloqueó EphA2, estas vías no se activaron. Los investigadores mostraron además que la unión de progranulina desencadenaba un bucle positivo de alimentación hacia adelante, totalmente dependiente de la señalización de EphA2 queaumentó la secreción de progranulina de la célula cancerosa. Finalmente, cuando el EphA2 se agotó de las células endoteliales, la progranulina no logró desencadenar la formación de nuevos vasos sanguíneos, un proceso considerado esencial para el crecimiento progresivo del tumor y la metástasis.
Los investigadores habían identificado previamente otros receptores con capacidades de unión a progranulina: los receptores 1 y 2 de la sortilina y el factor de necrosis tumoral TNFR1 / 2. Sortilin es capaz de unir progranulina fuera de la célula e internalizarla, mientras que TNFR1 / 2 son receptores principalmente involucradosen la coordinación de las respuestas inflamatorias. Informes recientes arrojaron dudas sobre si estos dos receptores candidatos eran receptores de progranulina de buena fe. En un caso, se observaron cambios en el crecimiento neuronal incluso cuando la sortilina estaba ausente y alguna evidencia cuestionó si TNFR1 / 2 podía unirse directamente aprogranulina en absoluto.
De hecho, cuando el Dr. Iozzo y sus colegas eliminaron la sortilina de las células que expresan EphA2, encontraron que la sortilina no era necesaria para la señalización de progranulina / EphA2. Encontraron que las células que carecen de sortilina acumulan progranulina fuera de la célula y, por lo tanto, pueden aumentar la biodisponibilidadde progranulina a señalizar a través de EphA2 para aumentar la producción de progranulina. En situaciones patológicas donde los niveles de progranulina son vitales, comprender el mecanismo del ciclo de retroalimentación progranulina / EphA2 puede ser clave para el desarrollo y la progresión de la enfermedad.
"El descubrimiento de EphA2 como receptor de progranulina es algo inesperado, en parte porque comúnmente se creía que los receptores de Efrina solo unían a otros miembros de la vasta familia de Efrina", dijo el Dr. Iozzo. "Este hallazgo convierte esa expectativa en suhead, y ofrece nuevas herramientas y conceptos para explorar funciones patológicas y homeostáticas de progranulina ".
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Materiales proporcionado por Universidad Thomas Jefferson . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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