El inmunoproteasoma desmantela las proteínas y los fragmentos resultantes se muestran en la superficie de las células. Esto ayuda al sistema inmunitario a reconocer las células anormales. Sin embargo, en inflamaciones crónicas y enfermedades autoinmunes este "canal de información" es hiperactivo. Ahora los investigadores de la Universidad Técnicade Munich TUM han determinado los mecanismos moleculares de los inhibidores que pueden frustrar selectivamente el inmunoproteasoma humano, ideas importantes para el desarrollo selectivo de nuevos fármacos.
Nuestro sistema inmunitario nos protege de intrusos peligrosos. Sin embargo, para reconocer que algo salió mal en una célula afectada, se requiere información sobre las proteínas actualmente presentes dentro de la célula. Esta importante tarea es manejada por el inmunoproteasoma, un gran, complejo de proteínas cilíndricas.
Descompone las proteínas y garantiza que los fragmentos se presenten en la superficie de la célula. El sistema inmunitario verifica regularmente estos productos de escisión y cuando identifica uno de estos fragmentos como "extraño", por ejemplo, de un virus, destruyela célula.
Un ayudante fuera de control
Las enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide, la diabetes tipo 1 o la esclerosis múltiple pueden ser el resultado de la hiperactividad del inmunoproteasoma. Dado que esto provoca reacciones de inflamación no deseadas que atacan por error el tejido sano, los científicos están tratando de desarrollar medicamentos que inhiban el inmunoproteasoma.
Pero es particularmente importante encontrar un compuesto que bloquee únicamente el inmunoproteasoma y no el llamado proteasoma constitutivo, que tiene una tarea diferente en la célula: es responsable de reciclar proteínas defectuosas o superfluas y difiere de los inmunoproteasomas simplemente en susubunidades catalíticas.
La inhibición de ambos tipos de proteasomas, por ejemplo por el medicamento contra la leucemia Bortezomib, es mortal para las células. Pero todavía no existe una molécula aprobada que ataque selectivamente solo al inmunoproteasoma.
El camino hacia un agente selectivo
Ahora, la Dra. Eva Maria Huber, el Dr. Wolfgang Heinemeyer y el Prof. Michael Groll del Departamento de Bioquímica de la Universidad Técnica de Munich, en colaboración con colegas del Instituto de Química Leiden, han descubierto con éxito nuevos aspectos de la especificidad de los inhibidoresque puede usarse para la selección selectiva de una subunidad importante del inmunoproteasoma humano.
"En el pasado, sabíamos que ciertos agentes atacan inmunoproteasomas más fuertes que los proteasomas constitutivos, pero no entendimos por qué", explica Groll. "El conocimiento acerca de cómo varios inhibidores se dirigen a ambos tipos de proteasomas facilitará el desarrollo de compuestos con mayor selectividady eficacia "
Los investigadores también pudieron revelar la razón por la cual muchos inhibidores se unen mucho mejor a los inmunoproteasomas humanos que al inmunoproteasoma de los ratones: "Un solo aminoácido, en el que las dos especies difieren, hace que el agente activo se" atasque "en los ratones, aunque puede acoplarse fácilmente al complejo proteico humano. Esto es importante para la industria farmacéutica, ya que sugiere que ciertos inhibidores no deberían ser probados en ratones ", dice Huber.
Una proteína humana en la levadura: los esfuerzos a largo plazo dan frutos
En su trabajo, los investigadores presentan una nueva metodología para investigar estructuralmente los proteasomas humanos, que son difíciles de aislar: para este fin, insertaron las secuencias de los tipos de proteasomas humanos responsables de la unión del inhibidor al proteasoma de las células de levadura: untecnología que se basa en los intentos de incorporar subunidades inmunoproteasómicas completas en el proteasoma de levadura hace 23 años.
"Las proteínas quiméricas resultantes, que comprenden secuencias de levadura y humanas, se pueden producir fácilmente en grandes cantidades. Y sorprendentemente son estructuralmente similares a los inmunoproteasomas naturales", dice Heinemeyer. "Por lo tanto, hemos creado un modelo en el que los inhibidores pueden investigarse muybien."
Un inhibidor cuya estructura central también fue objeto de la investigación del equipo del profesor Groll ya se está probando en ensayos clínicos. El conocimiento recién adquirido abrirá la puerta para optimizar aún más los candidatos a fármacos en el futuro.
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Materiales proporcionado por Universidad Técnica de Munich TUM . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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