El acortamiento progresivo de los telómeros, las tapas protectoras en el extremo de los cromosomas, puede ser responsable de los corazones debilitados y agrandados que matan a muchos pacientes de distrofia muscular de Duchenne, según un estudio realizado por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford.
Los investigadores encontraron que el acortamiento se produjo específicamente en las células del músculo cardíaco, o cardiomiocitos, de ratones de laboratorio criados para modelar la enfermedad. El acortamiento provocó una respuesta al daño del ADN que comprometió la función de los generadores de energía de las células, o mitocondrias.Como resultado, los cardiomiocitos no pudieron bombear sangre eficientemente por todo el cuerpo.
El nuevo estudio es una extensión de un estudio de 2010 publicado en Celda y un estudio de 2013 publicado en Biología celular natural por los mismos investigadores. Identifica posibles nuevos enfoques terapéuticos para la distrofia muscular de Duchenne y es el primero en conectar los puntos moleculares entre observaciones previamente dispares en las células afectadas.
"Esta es la primera vez que el acortamiento de los telómeros se ha relacionado directamente con la función mitocondrial a través de una respuesta al daño del ADN en las células que no se dividen", dijo Helen Blau, PhD, profesora de microbiología e inmunología. "Hemos esbozado los pasos moleculares.en este proceso que conduce a la muerte, brindando nuevas ideas sobre la condición e identificando estrategias alternativas para evitar la insuficiencia cardíaca en pacientes humanos con Duchenne ".
Los investigadores utilizaron un modelo de ratón de la enfermedad que desarrollaron para el estudio de 2013 que es el primero en recapitular con precisión la distrofia muscular de Duchenne en humanos.
El acortamiento continuo de los telómeros en los cardiomiocitos es particularmente sorprendente porque las células rara vez se dividen. Los telómeros disminuyen naturalmente en longitud con cada división celular, actuando como una especie de reloj molecular que cuenta la vida útil de una célula. Su longitud normalmente es estable en estado sanotejidos que no se dividen
"En los ratones, la división celular en el corazón normalmente se detiene dentro de una semana después del nacimiento", dijo Blau, quien también es profesor de la Fundación Donald E. y Delia B. Baxter y director del Laboratorio de la Fundación Baxter para la Biología de Células Madre ".Pero vimos una reducción independiente de la proliferación en la longitud de los telómeros ".
Blau es el autor principal del estudio, que se publicará en línea el 31 de octubre en el Actas de la Academia Nacional de Ciencias . El erudito postdoctoral Alex Chang, PhD, es el autor principal.
Condición difícil de estudiar
La distrofia muscular de Duchenne es la forma más frecuente de distrofias musculares hereditarias. Es causada por mutaciones en el gen de la distrofina que inhiben la producción de la proteína distrofina, que conecta el citoesqueleto interior de la célula muscular con la matriz externa. Pero hastarecientemente, ha sido difícil de estudiar porque los ratones con la misma mutación de distrofina no mostraron los mismos síntomas que los humanos.
En el estudio de 2013, los investigadores en el laboratorio de Blau descubrieron que la razón por la cual los humanos sufren síntomas más graves que los ratones es por las diferencias en la longitud promedio de sus telómeros: los ratones tienen telómeros de aproximadamente 40 kilobases de longitud, mientras que los telómeros humanos varían dealrededor de 5 a 15 kilobases. Cuando los investigadores introdujeron una segunda mutación en los ratones que redujo la longitud de los telómeros para que se asemejara más a la de los humanos, los animales "humanizados" comenzaron a mostrar los síntomas típicos de la enfermedad, incluyendo debilidad muscular progresiva, corazones agrandadosy acortó significativamente la vida útil.
En particular, los investigadores también observaron que los telómeros de cardiomiocitos eran significativamente más cortos que los de otras células musculares del corazón, como las células del músculo liso de la vasculatura que no requieren distrofina para funcionar. Esto era cierto no solo en ratones condistrofina mutada, pero también en cuatro personas con distrofia muscular de Duchenne que habían muerto recientemente de miocardiopatía. Esto fue sorprendente porque, aunque los telómeros naturalmente se acortan un poco con cada ronda de división celular, se sabe que su longitud se mantiene estable en células que no se dividen comocardiomiocitos.
"Sabíamos por nuestro estudio anterior que los telómeros juegan un papel en el desarrollo de la miocardiopatía en la distrofia muscular de Duchenne, pero no conocíamos la cinética", dijo Chang. "¿Este acortamiento ocurre repentina o gradualmente? ¿Podría ser?posible intervenir? ¿Cómo afecta exactamente la función cardíaca? "
acortamiento de los telómeros en ausencia de división celular
Chang investigó la longitud de los telómeros en los cardiomiocitos de ratones que carecían de la proteína distrofina a las una, cuatro, ocho y 32 semanas después del nacimiento. Descubrió que, aunque las células dejaron de dividirse en una semana, los telómeros continuaron acortándose, perdiendo casi el 40 por cientode su duración por 32 semanas.
Una investigación más cercana de los cardiomiocitos de ratón afectados indicó que el acortamiento de los telómeros se correlacionaba con niveles crecientes de una proteína llamada p53 que se sabe que está elevada en presencia de daño en el ADN. P53 a su vez inhibe la expresión de dos proteínas necesarias para la replicación mitocondrial yfunción.
"La disminución en los niveles de estos reguladores maestros mitocondriales condujo a una reducción en el número de mitocondrias en la célula y la disfunción mitocondrial", dijo Blau. "Producen menos ATP de la molécula de energía y tienen niveles más altos de oxígeno reactivo dañinoespecies. Esto es lo que conduce a la miocardiopatía que finalmente mata a los ratones ".
El tratamiento de ratones de 4 semanas de edad con un antioxidante específico mitocondrial limitó el daño mitocondrial posterior, encontraron los investigadores.
Chang y Blau están interesados en aprender exactamente cómo la ausencia de distrofina funcional contribuye al acortamiento de los telómeros en los cardiomiocitos. También están planeando investigar si el alargamiento artificial de los telómeros podría evitar el daño cardíaco en los ratones.
"Claramente se necesita más investigación antes de intentar idear nuevas terapias para los humanos", dijo Blau. "Pero estos hallazgos resaltan el importante papel que juegan los telómeros en esta y posiblemente en muchas otras enfermedades humanas en la no división de tejidos como las neuronas y el músculo cardíaco."
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Centro médico de la Universidad de Stanford . Original escrito por Krista Conger. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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