Los medicamentos que interfieren con el reciclaje de ácidos biliares pueden prevenir varios aspectos de NASH esteatohepatitis no alcohólica en ratones alimentados con una dieta alta en grasas, según han demostrado científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Emory y Children's Healthcare de Atlanta.
Los hallazgos sugieren que estos medicamentos, conocidos como inhibidores de ASBT, podrían ser una estrategia clínica viable para abordar la NASH, una enfermedad hepática cada vez más común.
Los resultados están programados para su publicación en Medicina traslacional de la ciencia el 21 de septiembre de 2016.
"Al enfocarnos en un proceso que tiene lugar en el intestino, podemos mejorar la función hepática y reducir la resistencia a la insulina en un modelo de NASH en ratones", dice el autor principal, Saul Karpen, MD, PhD. "Incluso podemos obtener niveles de grasa en elhígado hasta lo que vemos en ratones alimentados con una dieta regular. Estos son resultados prometedores que necesitan confirmación adicional en ensayos clínicos en humanos ".
Karpen es Raymond F. Schinazi, distinguido profesor de pediatría en la Facultad de Medicina de la Universidad Emory y jefe de la División de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica en Children's Healthcare de Atlanta. Muchas personas en los países desarrollados tienen enfermedad del hígado graso no alcohólico, unacumulación de grasa en el hígado que está relacionada con la dieta y la obesidad. La enfermedad del hígado graso confiere un riesgo elevado de diabetes tipo II y enfermedad cardíaca. La NASH es una inflamación más severa del hígado que puede progresar a cirrosis, y es una indicación creciente detrasplante de hígado. Además de la dieta y el ejercicio, no existen tratamientos médicos para la NASH, que afecta a aproximadamente del 2 al 5 por ciento de los estadounidenses.
Los ácidos biliares se producen a partir del colesterol en el hígado. Facilitan la absorción de grasas en los intestinos y también regulan el metabolismo en todo el cuerpo. Después de una comida, los ácidos biliares se reciclan desde el intestino delgado de regreso al hígado. El ASBT transportador de ácido biliar dependiente de sodio apical es una proteína en el revestimiento de las células del intestino distal.
Si las drogas bloquean la función ASBT, el hígado se ve obligado a usar colesterol para producir más ácidos biliares. Por lo tanto, ASBT también conocido como IBAT, para el transporte ileal de ácidos biliares
los inhibidores alguna vez fueron contendientes como fármacos potenciales para controlar los niveles de colesterol en la sangre, antes del advenimiento de las estatinas.
Los investigadores dirigidos por Karpen y Paul Dawson, PhD, profesor de pediatría de Emory, querían probar los efectos de un inhibidor de ASBT en un modelo de NASH en ratones. Para simular la dieta alta en grasas y azúcares común en países occidentales, ratonesrecibieron una dieta con 45 por ciento de las calorías en grasas y colesterol extra, junto con agua endulzada con 4 por ciento de azúcar, análoga a los refrescos.
Después de 16 semanas de esta dieta, los ratones habían ganado una pequeña cantidad de peso y tenían depósitos de grasa e inflamación en sus hígados. Los ratones también se volvieron intolerantes a la glucosa, un signo de diabetes.
Darle a los ratones un inhibidor de ASBT durante 16 semanas junto con una dieta alta en grasas / azúcar evitó la acumulación de grasa y la inflamación en sus hígados. Los niveles de triglicéridos y colesterol en los hígados de los ratones tratados con drogas fueron más de diezveces menos que los ratones no tratados, y similar a los niveles en ratones alimentados con una dieta baja en grasas regular. El medicamento también restauró su tolerancia a la glucosa y mejoró la resistencia a la insulina. El tratamiento de los ratones con un inhibidor de ASBT solo durante las últimas 4 de las 16 semanas redujo el tamañode sus hígados, pero el depósito de grasa hepática y la tolerancia a la glucosa no se vieron afectados. El tratamiento abreviado sí redujo los niveles de triglicéridos y colesterol en el hígado.
"Esto muestra que un ciclo corto de inhibición de ASBT puede revertir parcialmente algunos de los efectos de la dieta alta en grasas y azúcar, una vez que la enfermedad hepática está bien establecida", dice Karpen. "Períodos más largos de intervención y otros modelos deNASH necesita ser estudiado también "
"Dirigirse a las vías relacionadas con el ácido biliar puede tener un potencial terapéutico real, aunque todavía hay mucho que aprender", dice Dawson.
La forma en que los inhibidores de ASBT ejercen sus efectos en el hígado aún no se ha resuelto. El equipo de investigación analizó las alteraciones en los patrones de genes activados y desactivados en el hígado, observando patrones relacionados con el metabolismo de las grasas alterado y menos inflamación. Obligar al hígado a consumir colesterolCambió la mezcla de ácidos biliares circulantes en el cuerpo, de una manera que parecía mejorar el metabolismo de las grasas. Una proteína reguladora llamada FXR responde a algunos ácidos biliares, y empujar FXR es al menos parte de la historia, dice Karpen.El cambio en el espectro de los ácidos biliares también puede tener interacciones complejas con el microbioma, dice.
Se están desarrollando varias estrategias farmacológicas contra NASH. Se está realizando un ensayo clínico de un inhibidor de ASBT. Un ensayo clínico separado de un ácido biliar sintético para NASH ácido obeticólico mostró recientemente efectos beneficiosos en el hígado, pero también colesterol elevado.
En contraste, Karpen señala que se podría esperar que los inhibidores de ASBT reduzcan el colesterol en la sangre, dada la experiencia previa de los investigadores con ellos. Sin embargo, la inhibición de ASBT puede interferir con la recirculación de ácidos biliares, dando lugar a efectos secundarios desagradables como diarrea en algunas personas, peroEsto suele ser autolimitado, dice. Los inhibidores de ASBT se han estudiado clínicamente para el tratamiento del estreñimiento y para la enfermedad hepática colestásica.
"Lo sorprendente de la inhibición de ASBT es que apunta a una molécula que está confinada al intestino y puede tener efectos positivos en el hígado y más allá", dice Karpen. "Es poco probable que un medicamento para NASH ayude a todos, peroesto podría convertirse en un componente eficaz de la atención para muchas personas ".
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Materiales proporcionado por Ciencias de la salud de Emory . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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