Millones de células en nuestro cuerpo se dividen constantemente para reparar el daño tisular y asegurar nuestra continuidad. Este es uno de los procesos más complejos que atraviesan las células y, para que tenga éxito, deben, entre otras cosas, produciruna copia de su material genético ADN. Investigadores del Centro Nacional de Investigación del Cáncer CNIO han descubierto el papel crítico de la proteína POLD3 en este proceso de replicación del ADN; sin las células POLD3 no se dividen, mueren e inclusoel proceso de desarrollo embrionario y el nacimiento de un nuevo organismo pueden verse restringidos.
El estudio, publicado en la versión impresa de la revista célula molecular , derriba la hipótesis que circula en los últimos años de que POLD3 podría ser importante para las células tumorales pero no para las sanas. Estos datos han despertado el interés de los científicos de todo el mundo dado que, sobre la base de esta hipótesis, un fármaco que bloquea POLD3ser capaz de erradicar el tumor con pocos o ningún efecto secundario para los pacientes.
Hasta hoy, los experimentos solo se habían realizado in vitro en el laboratorio, sin estudiar directamente los efectos de la proteína en un organismo vivo. Sin embargo, a través de la ingeniería genética, los autores de este estudio produjeron ratones con el gen POLD3 completamente eliminado, revelandoEl papel clave de esta proteína durante la replicación celular.
Según este estudio, será necesario reevaluar el estado del campo. "Nuestros resultados revelan que POLD3 es esencial para la estabilidad del complejo responsable de la replicación del material genético. Por lo tanto, sin POLD3, las células pierden la capacidadpara copiar su genoma y mueren; no solo las células tumorales, sino también las sanas ", según los autores.
Una reducción en Pold3 es peligrosa para la vida
Cuando el genoma está duplicado o replicado, está involucrado un séquito de varias docenas de proteínas: algunas abren la doble hélice, mientras que otras la copian o reparan, asegurando que la información genética contenida en la célula madre se transfiera con la mayor precisión posible alas células hijas, sin anormalidades que puedan poner en peligro la viabilidad del ser vivo.
La replicación se controla mediante mecanismos redundantes; por ejemplo, la pérdida de una de las dos copias de los genes que generan estas proteínas y, por lo tanto, la reducción de las proteínas a la mitad, a menudo se ve contrarrestada por la copia restante o por otras proteínasque forman parte del mismo complejo de replicación.
A la luz del trabajo de Óscar Fernández-Capetillo, jefe del Grupo de inestabilidad genómica en el Centro y responsable de liderar la investigación, este no es el caso con POLD3: la pérdida de una sola copia del gen es suficiente para reducirla capacidad de las células para dividirse durante el desarrollo embrionario en ratones, lo que resulta en que algunos de los ratones heterocigotos que carecen de una de las dos copias del gen no nacen o mueren durante el primer mes de vida. Además, la eliminación completa dela proteína en animales adultos causa su muerte después de solo unos días.
"Esto nos dice que POLD3 es una proteína absolutamente esencial para la replicación del genoma", afirma Matilde Murga, primera autora del estudio y científica del equipo del equipo de Fernández-Capetillo. "Su función en la replicación del ADN es tan crucialque es la primera proteína identificada como haploinsuficiente en este proceso. En otras palabras, la reducción de sus niveles a la mitad es suficiente para afectar significativamente la duplicación del genoma ".
POLD3 se identificó como parte del complejo de ADN polimerasa, que es responsable de hacer una copia de la molécula de ADN. Sin embargo, hace dos años un estudio sugirió que su papel no era esencial para copiar material genético, sino para ciertos tipos deReparación de ADN Ruptura Inducida, BIR, que es extremadamente importante para la supervivencia de las células cancerosas.
Si bien este estudio no descarta que POLD3 pueda estar involucrado en la reparación del ADN, sí muestra que, además de esta función, desempeña otro papel fundamental en la división celular ". Si queremos analizar nuevamente el potencial dePOLD3 como objetivo antitumoral, tendremos que identificar los medios para inhibir su función en la reparación del ADN sin afectar la replicación ", dice Oscar Fernández-Capetillo.
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Materiales proporcionado por Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas CNIO . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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