Los químicos del Instituto de Investigación Scripps TSRI han inventado una nueva técnica para construir moléculas de medicamentos con una sola mano o "quirales". El nuevo método ya está siendo adoptado por investigadores farmacéuticos.
"Este nuevo proceso proporciona una vía completamente nueva para construir una de las 'piedras angulares' de las moléculas quirales, a saber, los centros beta-quirales, y debería acelerar el desarrollo de medicamentos quirales", dijo el autor principal Jin-Quan Yu, Frank yBertha Hupp Profesora en el Departamento de Química de TSRI.
El nuevo método, publicado en la edición del 2 de septiembre de 2016 de la revista ciencia , es una adición importante al conjunto de herramientas de construcción de moléculas.
Imágenes espejo
Una molécula que es quiral no es físicamente simétrica; por lo tanto, tiene una forma de "imagen especular" que se ve diferente en la forma en que una mano derecha se ve diferente de la izquierda. A menudo, solo una de estas dos formas quirales tiene el fármaco deseadopropiedades: el otro incluso puede causar efectos secundarios no deseados.
Por lo tanto, la mayoría de los medicamentos modernos contienen una sola forma quiral de la molécula del fármaco. Sin embargo, lograr esto no siempre es fácil; hay relativamente pocas reacciones útiles que produzcan formas quirales únicas en lugar de una mezcla más o menos igual de ambas.
En el nuevo estudio, el equipo abordó el problema de agregar asimetría quiral a una estructura orgánica común en la que, en un extremo, un átomo de carbono está unido a dos átomos de hidrógeno mediante enlaces simples: un "beta metileno" en los químicos 'lenguaje.
Reemplazar selectivamente solo uno de los dos hidrógenos con un nuevo grupo de átomos conocido como grupo funcional haría que la estructura sea asimétrica y permitiría la construcción de centros beta-quirales en una amplia variedad de moléculas de fármacos quirales. Sin embargo, los químicosno ha tenido un método fácil para hacer esto: el método de libro de texto estándar, la suma conjugada, requiere el paso adicional de crear un doble enlace en el carbono.
El laboratorio de Yu en los últimos años ha ayudado a ser pionero en una serie de nuevas estrategias que pueden dirigir un átomo de paladio, cuyas propiedades lo convierten en un excelente catalizador de ruptura de enlaces en muchos contextos, a una ubicación precisa en una molécula orgánica, con el fin dedesgarre un enlace de carbono-hidrógeno seleccionado. En este caso, el equipo de Yu diseñó un catalizador quiral que puede dirigir un átomo de paladio para desplazar solo uno u otro hidrógeno selectivamente en un átomo de carbono beta metileno para crear asimetría. El desplazamiento en este caso permiteEl reemplazo del hidrógeno por una variedad de grupos arilo, estructuras que se usan comúnmente en las moléculas de drogas.
La estructura del catalizador incluye dos grupos de átomos que contienen paladio llamados grupos quinolina y NHAc. Tales compuestos bidentados literalmente: dentados dobles normalmente tienen lo que se llama una estructura quelante de anillo de cinco miembros, pero en este caso, un grupo de cincola estructura de los miembros demostró ser demasiado rígida para acomodar las reacciones necesarias.
"Además del diseño exquisito de los motivos de quinolina y NHAc, terminamos diseñando una estructura quelante de anillo de seis miembros, que es más flexible, eso fue sorprendente, pero muy importante para nuestro éxito", dijo Gang Chen,un investigador asociado en el Laboratorio Yu que fue el primer autor del artículo.
Aplicaciones amplias
La nueva técnica funciona bien con dos clases amplias y relativamente baratas de compuestos de partida, amidas alifáticas y ácidos carboxílicos libres, proporcionando rendimientos eficientes y relaciones muy altas de la forma quiral deseada sobre el otro.
En principio, la técnica puede ampliarse aún más. "Ahora estamos trabajando para extender esta reacción a otros materiales de partida como las alquilaminas y los alcoholes", dijo Yu. "También estamos trabajando en métodos para reemplazar el carbono-hidrógeno".se unen no solo por arilos sino por una variedad mucho más amplia de fragmentos orgánicos que contienen nitrógeno y oxígeno ".
A través de un acuerdo de colaboración de investigación en curso con TSRI, la compañía farmacéutica Bristol Myers-Squibb ya está utilizando el nuevo método para fabricar un γ-aminoácido quiral necesario para la síntesis de un fármaco candidato.
En el estudio fundamental de cómo funciona el nuevo catalizador, Yu y su equipo colaboraron con el laboratorio del químico Kendall N. Houk de la Universidad de California, Los Ángeles UCLA para desarrollar un "estereomodelo" del catalizador y sus interacciones con elmaterial de partida. "Este estereomodelo debería allanar el camino para un mayor refinamiento de los catalizadores quirales", dijo Yu.
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Materiales proporcionado por Instituto de Investigación Scripps . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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