Las proteínas G son interruptores moleculares en el interior de las membranas celulares. Transmiten señales importantes al funcionamiento interno de las células. Los receptores asociados están dirigidos por todo tipo de medicamentos. Los científicos de la Universidad Técnica de Múnich TUM ahora están perdiendo pesoaclare con precisión cómo se mueven los aminoácidos individuales de la proteína G durante el proceso de cambio. El mecanismo descubierto indica nuevos enfoques para el diseño de nuevos agentes activos.
El cuerpo humano es como un gran proyecto de equipo. Millones de células, estructuradas en tejidos y órganos, asumen diversas tareas y se apoyan, se coordinan y se regulan entre sí. Para que esta colaboración funcione, las células deben intercambiar información fácilmente. Las proteínas específicas regulanesta comunicación. Como "mensajeros" transmiten las señales que reciben del mundo exterior al funcionamiento interno de las células.
Un mensajero y su receptor en la retícula de la industria farmacéutica
Las llamadas proteínas G forman una clase importante de estas proteínas mensajeras. Funcionan como pequeños interruptores moleculares: cuando una sustancia de señalización se une a un receptor acoplado a la proteína G, la llamada subunidad alfa de la proteína G se "activa"Se separa del receptor y de las otras subunidades y activa más proteínas.
Esta es la primera etapa de una cascada de señalización que culmina en la reacción deseada. En toda una serie de enfermedades, la regulación de esta cascada de señales es defectuosa, lo que explica por qué más del 30 por ciento de todos los medicamentos fabricados actúan sobre los receptores acoplados a proteínas GEstos incluyen betabloqueantes, medicamentos contra la hipertensión arterial y psicotrópicos. Los agentes que actúan directamente sobre las proteínas G también son concebibles.
Más que una instantánea: ¿cómo se activan exactamente los interruptores?
Ahora, un grupo de científicos dirigido por Franz Hagn, profesor de bioquímica de membrana estructural en el Departamento de Química de TU Munich, ha determinado qué sucede exactamente cuando el "interruptor" se activa en una subunidad alfa.
Utilizando la espectroscopía de resonancia magnética nuclear, resolvieron paso a paso cómo se mueven los aminoácidos individuales en la subunidad alfa tras la activación. "Esta información puede ayudar a los fabricantes de medicamentos a crear agentes activos orientados con precisión a los pasos individuales, algo que hasta ahora ha sido difícil", dice Franz Hagn.
proteínas G investigadas en estado natural por primera vez
En su trabajo, los investigadores de Hagn pudieron, por primera vez, observar los movimientos de las subunidades alfa de la proteína G en su entorno natural, es decir, unidos a una membrana celular. Esto es muy difícil ya que las proteínas de membrana no son solubles. Pero,es un requisito previo para las investigaciones espectroscópicas de RMN de solución.
Los científicos superaron este obstáculo para investigar las proteínas G mediante el desarrollo de pequeños parches de membrana en los que las proteínas de unión a los lípidos protegían los bordes repelentes al agua. Luego colocaron los receptores acoplados a la proteína G en estos nanodiscos de fosfolípidos y examinaron las interacciones con la proteína G soluble.
Los investigadores determinaron que la forma unida al receptor de la subunidad alfa está muy abierta cuando está en la posición "apagado". Cuando el trifosfato de guanosina activador GTP se une a la proteína, se cierra y se activa el interruptor. Ahora,las partes individuales de la subunidad descansan juntas firmemente, el complejo es rígido y prácticamente inalterable, lo cual es esencial para la activación de proteínas de señal adicionales.
Requisitos previos para el desarrollo futuro de agentes activos
El desarrollo de un medicamento que actúa directamente sobre la proteína G aún está muy lejos. Sin embargo, la nueva visión indica que la forma abierta de la proteína es más fácilmente accesible por los agentes activos que la forma rígida y cerrada.
En una investigación de seguimiento, los científicos encabezados por Hagn esperan también investigar la influencia de los receptores acoplados a la proteína G en la estructura de la proteína G, así como el papel de otras subunidades de proteína G en el proceso de conmutación. Esencial para estoEl trabajo será las instalaciones técnicas de vanguardia del Centro de RMN de Baviera, que se extenderá por un espectrómetro de alto campo adicional en el campus de Garching de TU Munich en los próximos dos años.
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Materiales proporcionado por Universidad Técnica de Munich TUM . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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