Los científicos del Instituto de Investigación Scripps TSRI ahora tienen una visión de alta resolución de exactamente cómo la terapia experimental ZMapp se dirige al virus del Ébola.
El nuevo estudio también es el primero en mostrar cómo un anticuerpo en el "cóctel de drogas" ZMapp se dirige a una segunda proteína del virus del Ébola, llamada sGP, cuyos puntos vulnerables habían sido previamente desconocidos.
"Esta proteína sGP es tremendamente importante", dijo la profesora de TSRI Erica Ollmann Saphire, quien codirigió el estudio con el profesor asociado de TSRI Andrew Ward. "Esta es la hoja de ruta que necesitamos para apuntar a las moléculas correctas en la infección".
"Determinar el equilibrio adecuado para atacar estas dos proteínas del Ébola será clave para desarrollar mejores terapias", agregó Ward.
El estudio fue publicado el 8 de agosto de 2016 en la revista Microbiología de la naturaleza .
Acercamiento a ZMapp
Los científicos necesitan imágenes detalladas de la estructura molecular del virus del Ébola. Al igual que el reconocimiento enemigo, las estructuras pueden mostrar dónde es vulnerable el Ébola y cómo los tratamientos médicos pueden neutralizarlo.
Los científicos de TSRI están aprovechando una técnica de imagen llamada microscopía crioelectrónica en la que una muestra se inyecta con electrones para crear imágenes tridimensionales de alta resolución del virus Ébola y los anticuerpos que lo combaten.
"Estamos a la vanguardia de nuestra capacidad para resolver complejos de proteínas de alta resolución", dijo el asociado de investigación de TSRI C. Daniel Murin, coautor del nuevo estudio con Jesper Pallesen, asociado de investigación de TSRI.
En el nuevo estudio, los investigadores utilizaron la microscopía crioelectrónica para ver exactamente cómo interactúa el virus del Ébola con los tres anticuerpos en la terapia experimental ZMapp producida por Mapp Biopharmaceutical, también colaborador del estudio.
Los investigadores tomaron imágenes de estas interacciones a baja resolución en un estudio de 2014, pero el nuevo estudio reveló sustancialmente más detalles, incluidos los ángulos exactos que usan los anticuerpos para acercarse a la molécula en la superficie del virus, lo que se conoce como glucoproteína de superficie GP, y los puntos de contacto de aminoácidos individuales en los que los anticuerpos se unen a GP. Esta información proporciona nuevas pistas a los investigadores que intentan hacer que los anticuerpos sean aún más efectivos.
"Los tres componentes de ZMapp, ahora resueltos en alta resolución, pueden diseñarse aún más de forma estructurada para mejorar la potencia", dijo Ward.
Resolviendo una estructura evasiva
Luego, los investigadores observaron más de cerca uno de los tres anticuerpos que forman ZMapp, llamado 13C6. Este anticuerpo es único porque también puede atacar a la proteína soluble Ebola sGP.
el papel de sGP en la infección es un misterio. El virus del Ébola produce profusamente la proteína, lo que indica que es importante, pero luego sGP parece flotar en el suero sanguíneo de una persona. Una teoría es que sGP puede ser esencial en el reservorio del huésped natural"
"Del 80% al 90% de lo que produce el virus del Ébola en la infección es esta molécula mucosa", dijo Saphire. "Es como una cortina de humo, y necesitamos saber dónde es similar a nuestro GP objetivo y dónde es diferente".
Para agregar al misterio, el Ébola hace GP y sGP usando el mismo gen. Una pequeña diferencia en la forma en que se lee el gen cambia la forma en que se forman las moléculas y cambia sus roles.
Un obstáculo para comprender el sGP es que es demasiado pequeño para ser visto con microscopios crioelectrónicos. Para resolver este problema, los investigadores agregaron "volumen" al emparejar el sGP con anticuerpos, incluido 13C6. Esto les permitió matar dos pájaros conUna piedra: podían ver la estructura de sGP mientras también estudiaban cómo los anticuerpos interactúan con ella.
La nueva imagen muestra los sitios de unión, o "epítopos", los objetivos del anticuerpo. "Podemos ver puntos calientes en este virus que podemos alcanzar", dijo Pallesen.
Este estudio es la última investigación del Consorcio de fiebre hemorrágica viral, una asociación internacional de institutos de investigación dirigida por Saphire. Los investigadores dijeron que la colaboración con el consorcio fue clave para este estudio, permitiendo a los científicos compartir muestras y datos, incluidas secuencias genéticas viralesaislado de pacientes en el brote de ébola más reciente.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto de Investigación Scripps . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cite esta página :