Las mitocondrias son los motores que impulsan la vida celular, pero estas máquinas complejas son vulnerables a una amplia gama de averías, y cientos de sus componentes siguen siendo un misterio funcional.
Dave Pagliarini, director de metabolismo del Instituto de Investigación Morgridge y profesor asociado de bioquímica de UW-Madison, está trabajando para identificar las más de 200 proteínas asociadas con las mitocondrias que actualmente no tienen una función definida. Completar este proceso dará a la ciencia un completomapa de la función mitocondrial y ayuda a descubrir los orígenes de más de 150 enfermedades poco conocidas asociadas con las mitocondrias.
Las nuevas características de ese mapa están tomando forma hoy. Dos estudios relacionados dirigidos por el Laboratorio Pagliarini, publicados consecutivamente en la edición de hoy 4 de agosto de la revista célula molecular , identifique funciones para tres proteínas mitocondriales poco conocidas que juegan un papel directo o potencial en la enfermedad.
Las mitocondrias son pequeños orgánulos que existen en todas las células humanas, excepto los glóbulos rojos y consumen aproximadamente el 95 por ciento del oxígeno que respiran las personas para fabricar adenosina trifosfato ATP, la moneda química de la célula. Las enfermedades mitocondriales atacan a aproximadamente 1 de cada 4,000 personasy actualmente no hay terapias autorizadas disponibles, más allá de los tratamientos con vitaminas y suplementos.
"Comenzamos tratando de aprender algo sobre lo que hacen estas proteínas al comprender con qué otras proteínas interactúan físicamente", dice Pagliarini. Para hacer esto, el grupo de Pagliarini se asoció con el laboratorio de Josh Coon, un grupo que se especializa en espectrometría de masas y proteínasanálisis. Utilizando las técnicas de espectrometría de vanguardia de Coon Lab, obtuvieron pistas sobre las funciones de las proteínas no caracterizadas al mapear sus interacciones con las conocidas.
"En nuestro primer artículo, encontramos alrededor de 2,000 interacciones que creemos que son particularmente robustas, de más de 100,000 en total", dice. "Estos 2 por ciento superiores de interacciones realmente nos están diciendo algo sobre la función de las proteínas y serán muyútil para la comunidad investigadora en los próximos años "
Los estudios ya ayudaron a asignar funciones a tres proteínas previamente desconocidas. La primera desempeña un papel clave en el ensamblaje del complejo I, el primero de una serie de complejos de proteínas utilizados para crear ATP. Las deficiencias del complejo I representan la clase más grande de innatoserrores del metabolismo. El equipo reveló que el complejo I no funciona cuando falta esta proteína.
"Los pacientes con deficiencias complejas de I no pueden convertir el azúcar y otras fuentes de combustible en energía", dice Brendan Floyd, estudiante y coautor de MD-PhD de UW-Madison. "No pueden fabricar ATP y completar otros procesos".Los síntomas pueden ser muy variados, desde enfermedades congénitas graves que son fatales, hasta efectos posteriores en la vida relacionados con la incapacidad para crecer adecuadamente o hacer ejercicio ".
Floyd dice que el equipo confirmó este hallazgo al examinar el caso de un paciente con un trastorno complejo I. Ese paciente parecía tener una deficiencia en la proteína que el equipo identificó.
Otras dos proteínas recién definidas son actores en la producción y uso de la coenzima Q, una molécula que es esencial para la producción de energía dentro de todas las células. La coenzima Q ha sido llamada la "bujía" de la célula ya que todos los combustibles se descomponen porLas mitocondrias para producir ATP dependen de su acción.
Las deficiencias innatas de la coenzima Q pueden conducir a trastornos cerebrales y musculares, y la coenzima Q puede estar en cantidades más bajas en personas con cáncer, diabetes, afecciones cardíacas, Parkinson y otras enfermedades.
Floyd dice que la identificación de la función de la proteína puede ser un primer paso esencial en la búsqueda eventual de desarrollar terapias. Los descubrimientos de la función de la proteína en los últimos 20 años han sido el impulso para las terapias para la fibrosis quística y la capacidad de inhibir ciertos tipos de proteínasla expresión está en el corazón de las estatinas para reducir el colesterol.
El segundo documento identificó un vínculo entre una proteína utilizada en la síntesis de coenzima Q y el desarrollo de ataxia cerebelosa, que conduce a anormalidades en el equilibrio, la marcha y el movimiento ocular. Una colaboración internacional con Hélène Puccio y sus colegas en Francia fue clave para este trabajoLos investigadores encontraron que esta proteína es necesaria para ensamblar otras proteínas relacionadas con la coenzima Q en un complejo dentro de las mitocondrias. Al trabajar con Craig Bingman, un cristalógrafo de proteínas en el Departamento de Bioquímica en UW-Madison, el equipo también capturó nuevas instantáneas de estaproteína en acción
Jonathan Stefely, coautor y asociado de investigación postdoctoral de Morgridge, dice que la investigación continuará por muchos más pasos faltantes en el camino que produce la coenzima Q. Esta molécula solo puede producirse en el cuerpo y no proviene de la dieta ".Si conocemos las funciones bioquímicas de las proteínas a lo largo de esta vía, podríamos ser capaces de diseñar terapias o medicamentos que eviten un paso disfuncional en la producción de coenzima Q ", dice.
Pagliarini dice que estos hallazgos solo rascan la superficie de la información útil que se puede encontrar en su base de datos de interacción de proteínas, que es pública y está disponible para la comunidad de investigación. Este proyecto inicial se centró en 50 proteínas no caracterizadas que, según búsquedas bibliográficas, mostraron algunosprobabilidad de estar asociado con enfermedades humanas. "Esperamos que los investigadores de todo el mundo usen nuestros datos para comprender mejor cómo funcionan estas proteínas mitocondriales, lo que nos da la oportunidad de corregirlas cuando funcionan mal", dice Pagliarini.
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Materiales proporcionados por Instituto Morgridge de Investigación . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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