La nueva variante de ADN mitocondrial ADNmt acelera drásticamente la progresión de la enfermedad en un modelo de ratón con síndrome de GRACILE. Este descubrimiento proporciona una nueva herramienta para el estudio de enfermedades mitocondriales.
El síndrome GRACILE, miembro del patrimonio de la enfermedad finlandesa, es una enfermedad metabólica neonatal grave causada por una mutación puntual en el gen nuclear BCS1L.
Hace unos 10 años, el grupo de la profesora Vineta Fellman en la Universidad de Lund generó ratones portadores de mutaciones GRACILE para investigar los mecanismos de la enfermedad y desarrollar terapias. Más tarde, los investigadores exportaron los ratones a Helsinki y mantuvieron a los mutantes en un entorno genético ligeramente diferente.
Sorprendentemente, los ratones mutantes vivieron cinco veces más en Helsinki que en la cepa original en Lund. Mediante la secuenciación del genoma completo, se descubrió una mutación puntual novedosa en el ADN mitocondrial ADNmt de la cepa de Lund de corta duración.
El trabajo, realizado en el Centro de Investigación Folkhälsan y la Universidad de Helsinki, reveló que, debido a una coincidencia extremadamente improbable, había aparecido una mutación aleatoria en el gen mt-Cyb, que afectaba exactamente la misma parte de las mitocondrias que el GRACILEmutación y empeoramiento de la enfermedad de los ratones.
Según las simulaciones por computadora y las mediciones espectroscópicas realizadas por colaboradores en Finlandia y Polonia, el cambio de aminoácidos identificado en los ratones ralentiza el movimiento de una parte de la proteína Rieske necesaria en la transferencia de electrones durante la respiración celular. Los investigadores dicen que este es elprimera vez, dicha interacción entre los genomas nuclear y mitocondrial se ha delineado a un nivel casi atómico.
Docent Jukka Kallijärvi dice que el descubrimiento es un ejemplo extremo de un efecto inesperadamente grande del fondo genético en el curso de una enfermedad hereditaria.
"La modificación del genoma nuclear ha sido común en los modelos animales experimentales durante mucho tiempo, pero aún estamos por desarrollar una técnica con la cual transferir mutaciones de manera dirigida a miles de copias del genoma mitocondrial en cada célula"Nuestro modelo único de ratón, que lleva la variante espontánea de ADNmt, podría ser una herramienta valiosa en estudios de enfermedades mitocondriales y de la función de las mitocondrias en general", señala Kallijärvi.
Los ratones de tipo salvaje que llevan la variante recién descubierta parecen sanos, pero su metabolismo no es completamente normal. Una mutación equivalente se encuentra naturalmente en las especies perezosas de tres dedos de América del Sur, un animal con un metabolismo extremadamente lento y undieta pobre en energía.
"Es interesante especular que la variante de ADNmt puede ser beneficiosa en ciertas condiciones, razón por la cual ocurre en la naturaleza. En estudios posteriores, estamos interesados en el efecto de esta variante, que afecta sutilmente las funciones mitocondriales, sobre el metabolismo yenvejecimiento en ratones ", dice Kallijärvi.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Helsinki . Original escrito por Miia Soininen. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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