En un esfuerzo por expandir la cantidad de mutaciones genéticas del cáncer que pueden ser específicamente dirigidas con terapias personalizadas, los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego y el Centro de Cáncer Moores buscaron combinaciones de genes y medicamentos mutados que juntos eliminan las células cancerosas.Se espera que tales combinaciones maten las células cancerosas, que tienen mutaciones, pero no las células sanas, que no. El estudio, publicado el 21 de julio en célula molecular , descubrió 172 nuevas combinaciones que podrían formar la base para futuras terapias contra el cáncer.
"Los oncólogos aquí en el Centro de Cáncer Moores en UC San Diego Health y en otros lugares a menudo pueden personalizar la terapia contra el cáncer basada en mutaciones únicas del cáncer de un paciente individual", dijo el autor principal Trey Ideker, PhD, profesor de genética en la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego."Pero la gran mayoría de las mutaciones no son accionables, es decir, saber que un paciente tiene una mutación en particular no significa que haya una terapia disponible que la aborde. El objetivo de este estudio era expandir el número de mutaciones con las que podemos asociarnos".una terapia de precisión "
La mayoría de los cánceres tienen mutaciones genéticas que hacen una de dos cosas: promueven el crecimiento celular o previenen la muerte celular. El primer tipo es el objetivo de muchas terapias, que inhiben el crecimiento celular. Pero es mucho más difícil desarrollar terapias que restauren los genes que funcionan mal.debería desencadenar la muerte celular en células anormales, conocidas como genes supresores de tumores.
En lugar de apuntar directamente a un gen supresor de tumores, Ideker y su equipo adoptaron el enfoque de identificar las interacciones genéticas entre un gen supresor de tumores y otro gen, de modo que la interrupción simultánea de ambos genes mata selectivamente las células cancerosas.
Los investigadores utilizaron por primera vez la levadura para detectar rápida y económicamente 169,000 interacciones entre versiones de levadura de genes supresores de tumores humanos y genes que pueden inhibirse con medicamentos, a veces llamados objetivos "farmacológicos". Para hacer esto, eliminaron cada gentiempo, en combinación con otra mutación. Esos experimentos redujeron las mejores combinaciones, las letales para las células de levadura, a unos pocos miles.
Luego, el equipo priorizó 21 medicamentos para los cuales los objetivos farmacológicos de levadura estaban involucrados en la mayor cantidad de interacciones letales-celulares. Probaron estos medicamentos uno por uno para detectar la interacción letal con 112 mutaciones diferentes de genes supresores de tumores en células de cáncer humano en crecimientoen el laboratorio.
Los investigadores terminaron con 172 combinaciones de mutaciones genéticas de drogas que mataron con éxito tanto la levadura como las células cancerosas humanas. De estas combinaciones, 158 no habían sido descubiertas previamente.
Aquí hay un ejemplo de cómo esta información podría ser útil para médicos y pacientes: Irinotecan es un medicamento que la FDA solo indica para su uso en el cáncer de colon. Pero este estudio sugiere que esta clase de medicamentos debe evaluarse para determinar su eficacia en cualquier tumor conuna mutación que inhibe RAD17 , un gen supresor de tumores que normalmente ayuda a las células a reparar el ADN dañado.
Los próximos pasos serán probar estas combinaciones en más tipos de células cancerosas humanas y eventualmente en modelos de ratón. Pero 172 combinaciones es mucho, más de lo que un solo laboratorio puede probar, dicen los investigadores. Esperan que otros equipos de investigación también tomensu lista y prueba cada combinación en una variedad de condiciones. Para ayudar a difundir esta información a los científicos de todo el mundo, todos los datos de este estudio se han puesto a disposición de forma gratuita en NDEx, un nuevo recurso de red para compartir datos desarrollado por Ideker yEl científico de datos de la Facultad de Medicina de la Universidad de San Diego, Dexter Pratt.
"Hemos creado un importante recurso de investigación traslacional para otros científicos y oncólogos", dijo el coautor principal John Paul Shen, MD, instructor clínico y becario postdoctoral en la Facultad de Medicina de la UC San Diego y el Centro de Cáncer Moores ".muchas de las interacciones para matar el cáncer que descubrimos involucran medicamentos ya aprobados por la FDA, puede significar que podrían alcanzar la traducción clínica rápidamente.Si estos resultados se validan en pruebas posteriores, en el futuro un oncólogo tendrá muchas más opciones para la terapia de precisión del cáncer."
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Materiales proporcionado por Universidad de California - San Diego . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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