-En un estudio con implicaciones potencialmente importantes para el tratamiento futuro de la autoinmunidad y afecciones relacionadas, los científicos de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pennsylvania han encontrado una manera de eliminar el subconjunto de células productoras de anticuerpos que causan una enfermedad autoinmune, sin dañar el resto del sistema inmune. La enfermedad autoinmune que el equipo estudió se llama pénfigo vulgar PV, una condición en la cual las propias células inmunes de un paciente atacan una proteína llamada desmogleína-3 Dsg3 que normalmente adhiere a las células de la piel.
Las terapias actuales para la enfermedad autoinmune, como la prednisona y el rituximab, suprimen grandes partes del sistema inmune, dejando a los pacientes vulnerables a infecciones y cánceres oportunistas potencialmente fatales.
Los investigadores de Penn demostraron su nueva técnica al tratar con éxito una enfermedad autoinmune mortal en un modelo de ratón, sin efectos aparentes fuera del objetivo, lo que podría dañar el tejido sano. Los resultados se publican en un documento en línea de First Release en ciencia .
"Esta es una estrategia poderosa para atacar solo las células autoinmunes y preservar las células inmunes buenas que nos protegen de la infección", dijo la coautora principal Aimee S. Payne, MD, PhD, profesora asociada de Dermatología Albert M. Kligman.
Payne y su coautor principal Michael C. Milone, MD, PhD, profesor asistente de Patología y Medicina de Laboratorio, adaptaron la técnica de la prometedora estrategia contra el cáncer mediante la cual las células T están diseñadas para destruir células malignas en ciertas leucemiasy linfomas.
"Nuestro estudio efectivamente abre la aplicación de esta tecnología contra el cáncer al tratamiento de una gama mucho más amplia de enfermedades, incluida la autoinmunidad y el rechazo de trasplantes", dijo Milone.
El elemento clave en la nueva estrategia se basa en un receptor artificial de reconocimiento de objetivos, llamado receptor de antígeno quimérico, o CAR, que se puede diseñar en las células T de los pacientes. En ensayos en humanos, los investigadores extirpan algunas de las células T de los pacientesa través de un proceso similar a la diálisis y luego diseñarlos en un laboratorio para agregar el gen para el CAR para que el nuevo receptor se exprese en las células T. Las nuevas células se multiplican en el laboratorio antes de volver a infundirlas en el paciente.Las células T usan sus receptores CAR para unirse a las moléculas en las células objetivo, y el acto de unión desencadena una señal interna que activa fuertemente las células T, de modo que destruyen rápidamente sus objetivos.
El concepto básico de células T CAR se describió por primera vez a fines de la década de 1980, principalmente como una estrategia contra el cáncer, pero los desafíos técnicos retrasaron su traducción en terapias exitosas. Sin embargo, desde 2011, los tratamientos experimentales con células T CAR para leucemias y linfomas de células B- cánceres en los que las células B sanas de los pacientes se vuelven cancerosas - han tenido éxito en algunos pacientes para quienes todas las terapias estándar habían fallado.
Las células B, que producen anticuerpos, también pueden causar autoinmunidad. Payne investiga la autoinmunidad, y hace unos años, un investigador postdoctoral en su laboratorio, Christoph T. Ellebrecht, MD, se interesó en la tecnología de células T CAR como un arma potencialcontra las enfermedades autoinmunes relacionadas con las células B. Pronto el laboratorio de Payne se asoció con Milone, que estudia la tecnología de células T CAR, con la esperanza de encontrar una nueva y poderosa forma de tratar estas dolencias.
"Pensamos que podríamos adaptar esta tecnología que es realmente buena para matar todas las células B en el cuerpo para apuntar específicamente a las células B que producen anticuerpos que causan enfermedades autoinmunes", dijo Milone.
"Dirigirse solo a las células que causan autoinmunidad ha sido el objetivo final de la terapia en este campo", señaló Payne.
Un receptor más específico de la enfermedad
En el nuevo estudio, para el cual Ellebrecht fue el primer autor, el equipo apuntó al pénfigo vulgar. Esta condición ocurre cuando los anticuerpos de un paciente atacan moléculas que normalmente mantienen unidas las células de la piel. Cuando no se trata, la PV conduce a ampollas extensas en la piel y escasi siempre es fatal, pero en las últimas décadas la condición ha sido tratable con medicamentos ampliamente inmunosupresores como prednisona, micofenolato mofetilo y rituximab.
Para tratar la PV sin causar una inmunosupresión amplia, el equipo de Penn diseñó un receptor artificial tipo CAR que dirigiría a las células T de los pacientes a atacar solo las células B que producen anticuerpos anti-Dsg3 dañinos.
El equipo desarrolló un "receptor de autoanticuerpos quiméricos" o CAAR, que muestra fragmentos del autoantígeno Dsg3, los mismos fragmentos a los que los anticuerpos causantes de PV y sus células B generalmente se unen, como el laboratorio de Payne y otros han demostrado en estudios anterioresEl receptor artificial actúa como un señuelo para las células B que se dirigen a Dsg3, poniéndolas en contacto fatal con las células T terapéuticas.
Al probar muchas variantes, el equipo finalmente encontró un diseño de receptor artificial que funcionó bien en el cultivo celular, permitiendo que las células T del huésped destruyan eficientemente las células que producen anticuerpos contra la desmogleína, incluidas las derivadas de pacientes con PV. Las células T diseñadas también se desempeñaron con éxito en unmodelo de PV de ratón, matando células B específicas de desmogleína y evitando la formación de ampollas y otras manifestaciones de autoinmunidad en los animales.
"Pudimos demostrar que el tratamiento mató a todas las células B específicas de Dsg3, una prueba de concepto de que este enfoque funciona", dijo Payne.
Las terapias con células T pueden ser complicadas por muchos factores. Pero en estos experimentos, las células diseñadas por los científicos de Penn mantuvieron su potencia a pesar de la presencia de anticuerpos anti-Dsg3 que podrían haber invadido sus receptores artificiales. Además, no hubo signos de quelas células T diseñadas causaron efectos secundarios al golpear los objetivos celulares equivocados en los ratones
El equipo ahora planea probar su tratamiento en perros, que también pueden desarrollar PV y a menudo mueren a causa de la enfermedad. "Si podemos usar esta tecnología para curar PV de manera segura en perros, sería un gran avance para la medicina veterinaria, y seríacon suerte allanará el camino para los ensayos de esta terapia en pacientes con pénfigo humano ", dijo Payne.
También en el horizonte para los científicos de Penn hay aplicaciones de la tecnología de células T CAAR para otros tipos de autoinmunidad. El rechazo inmune que complica los trasplantes de órganos, y normalmente requiere terapia farmacológica inmunosupresora a largo plazo, también puede tratarse con la tecnología de células T CAAR.
"Si puede identificar un marcador específico de una celda B al que desea apuntar, entonces, en principio, esta estrategia puede funcionar", dijo Payne.
Otros coautores del estudio incluyen Vijay G. Bhoj, Arben Nace, Eun Jung Choi, Xuming Mao, Michael Jeffrey Cho, John T. Seykora y George Cotsarelis, todos de Penn; Giovanni Di Zenzo del Istituto Dermopatico dell'Immacolata en Roma; y Antonio Lanzavecchia del Instituto de Investigación en Biomedicina en Bellinzona, Suiza.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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