Es uno de los grandes misterios de la medicina, y uno que afecta la vida de millones de personas: ¿por qué los sistemas inmunes de las mujeres los atacan mucho más que los hombres, causando que nueve veces más mujeres desarrollen enfermedades autoinmunes como el lupus?
Resulta que parte de la respuesta puede estar en la piel.
Nueva evidencia apunta a un papel clave para un interruptor molecular llamado VGLL3. Hace tres años, un equipo de investigadores de la Universidad de Michigan demostró que las mujeres tienen más VGLL3 en sus células de la piel que los hombres.
Ahora, trabajando en ratones, descubrieron que tener demasiado VGLL3 en las células de la piel empuja al sistema inmune a una sobremarcha, lo que lleva a una respuesta autoinmune "autoatacante". Sorprendentemente, esta respuesta se extiende más allá de la piel, atacando los órganos internostambién.
Escribiendo en JCI Insight , el equipo describe cómo VGLL3 parece desencadenar una serie de eventos en la piel que activan el funcionamiento del sistema inmunitario, incluso cuando no hay nada contra lo que defenderse.
"VGLL3 parece regular los genes de respuesta inmune que han sido implicados como importantes para las enfermedades autoinmunes que son más comunes en las mujeres, pero que no parecen estar reguladas por las hormonas sexuales", dice Johann Gudjonsson, MD, Ph.D., quien dirigió el equipo de investigación y es profesor de dermatología en la Facultad de Medicina de la UM. "Ahora, hemos demostrado que la sobreexpresión de VGLL3 en la piel de ratones transgénicos es suficiente por sí misma para generar un fenotipo que tiene sorprendentes similitudes con la sistémicalupus eritematoso, incluyendo erupción cutánea y daño renal "
Efectos del exceso de VGLL3
Gudjonsson trabajó con los primeros autores Allison Billi, MD, Ph.D., y Mehrnaz Gharaee-Kermani, Ph.D., y colegas de varios departamentos de la UM, para rastrear los efectos de VGLL3.
Descubrieron que el VGLL3 adicional en las células de la piel cambió los niveles de expresión de varios genes importantes para el sistema inmunitario. La expresión de muchos de los mismos genes se altera en enfermedades autoinmunes como el lupus.
Los cambios en la expresión génica causados por el exceso de VGLL3 causaron estragos en los ratones. Su piel se vuelve escamosa y cruda. Las células inmunes abundan, llenando la piel y los ganglios linfáticos. Los ratones también producen anticuerpos contra sus propios tejidos, incluidos los mismos anticuerpos que puedendestruir los riñones de pacientes con lupus.
Los investigadores aún no saben qué causa que las células femeninas de la piel tengan más VGLL3 para empezar. Puede ser que durante el tiempo evolutivo las mujeres hayan desarrollado sistemas inmunes más fuertes para combatir infecciones, pero a costa de un mayor riesgo de autoinmunidadenfermedad si el cuerpo se confunde con un invasor.
Los investigadores tampoco saben qué factores desencadenantes podrían desencadenar una actividad adicional de VGLL3. Pero sí saben que en los hombres con lupus, se activa la misma vía VGLL3 que se observa en las mujeres con lupus.
Muchas de las terapias actuales para el lupus, como los esteroides, vienen con efectos secundarios no deseados, desde un mayor riesgo de infección hasta cáncer. Encontrar los factores clave después de VGLL3 puede identificar objetivos para terapias nuevas y potencialmente más seguras que podrían beneficiar a pacientes de ambossexos.
El lupus, que afecta a 1,5 millones de estadounidenses, puede causar síntomas debilitantes, y el tratamiento actual de base amplia con esteroides puede hacer que los pacientes sean mucho más vulnerables a las infecciones y el cáncer.
Papel de los pacientes en futuras investigaciones
Su colega y coautora principal, Michelle Kahlenberg, MD, de la División de Reumatología de la UM, ahora está reclutando pacientes con lupus para un estudio patrocinado por el Instituto de Investigación Médica A. Alfred Taubman de la UM que podría proporcionar respuestas a estas preguntas y más.
Billi, residente en dermatología, señala que cuando habla con pacientes que acuden a las clínicas de dermatología de Michigan Medicine para el tratamiento de los problemas de la piel que puede causar el lupus, debe reconocer los límites del tratamiento actual. Aun así, dice, los pacientesestán ansiosos por participar en estudios aportando muestras de piel y ADN que podrían conducir a nuevos descubrimientos sobre su condición.
"Muchos pacientes se sienten frustrados porque han tenido que probar múltiples terapias, y todavía nada funciona bien", dice. "Para poder decirles que estamos trabajando en un ratón que tiene la misma enfermedad que ellos, y que necesitamos su ayuda, pone de manifiesto su motivación e interés en la investigación. Saben que es un juego largo y están listos para ello ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Medicina de Michigan - Universidad de Michigan . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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