El factor de necrosis tumoral alfa TNF-α es una sustancia central de señalización del sistema inmune y participa en muchos procesos inflamatorios. El bloqueo de esta molécula es la base del tratamiento moderno contra enfermedades inflamatorias como el reumatismo, la psoriasis o las enfermedades inflamatorias intestinales crónicasEl mecanismo molecular en el que se basa la liberación y, por lo tanto, la activación del TNF-α fue aclarado por primera vez por un grupo de trabajo del Grupo de Excelencia "Inflamación en las Interfaces" de la Facultad de Medicina de la Universidad de Kiel. El equipo, dirigido por un biólogo celularLa profesora Karina Reiß, por lo tanto, logró un éxito pionero. Esto se debe a que el principio descubierto es de importancia fundamental y abre un área completamente nueva de investigación en biología celular. Además de esto, el estudio que se publicó recientemente en Nature Communications identifica nuevos puntos de partidapara el desarrollo de tratamientos antiinflamatorios.
Dado que el papel central del factor de necrosis tumoral alfa TNF-α se ha conocido en el proceso inflamatorio, los grupos de trabajo de todo el mundo han intentado comprender cómo se regula esta importante molécula en el cuerpo. Un hito en esta conexiónfue un descubrimiento realizado en 1997. En ese momento se descubrió la enzima que libera TNF-α. La enzima, llamada ADAM17, se sienta en la superficie celular y "corta" el TNF-α desde la etapa primaria incrustada en la membrana, por lo queque puede desplegar su efecto en otras células. Además de TNF-α, ADAM17 también divide una gran cantidad de otras moléculas ubicadas en la membrana y, por lo tanto, las transporta en forma soluble ". La proteasa corta los sustratos directamente a través de la membrana celular."Entonces, estas proteínas que ahora se han liberado pueden unirse a los receptores de otras células. Así es como la proteasa ADAM17 regula una cantidad increíble en nuestros cuerpos", explica Karina Reiß, quien ha estado realizando investigaciones como profesora de epit.inhibidores de la proteasa helial en el Grupo de excelencia "Inflamación en las interfaces" y el Departamento de Dermatología, Venerología y Alergología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Kiel y el Centro Médico Universitario Schleswig-Holstein UKSH desde 2008. Ya se han colocado una gran cantidad de sustratosidentificó que ADAM17 se divide.Estos juegan un papel en cosas tales como la proliferación celular, es decir, el crecimiento de los tejidos y en las reacciones inmunes.
Desde el descubrimiento de ADAM17 como una enzima liberadora de TNF-α, se espera que la caracterización adicional de esta proteasa conduzca al progreso en el tratamiento de personas con enfermedades inflamatorias intestinales crónicas enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedades de la piel psoriasis o articulaciones inflamatorias artritis reumatoide. Las preguntas fundamentales son: ¿cuándo comienza esta enzima a cortar algo de la superficie celular y cómo funciona exactamente? Ahora se han realizado investigaciones sobre las sustancias a través de las cuales se utiliza la proteasa.activado, en otras palabras, cuando comienza a cortar algo ". Pero nadie ha entendido aún cómo funciona esto a nivel molecular. Hemos hecho una contribución importante a esto. Por primera vez podemos describir el mecanismo de cómo ADAM17se activa y, por lo tanto, contribuye de manera importante a comprender la regulación de esta importante enzima ", explica Reiß.
Un componente de la membrana celular, la molécula lipídica fosfatidilserina, abreviada como PS, juega un papel clave en el proceso. La membrana celular, que consiste principalmente en fosfolípidos, se construye asimétricamente. Ciertos lípidos solo se pueden encontrar en el interior yalgunos otros solo fuera de la doble capa de la membrana. La molécula de lípidos cargada negativamente PS se encuentra en el interior de la membrana. Allí, las proteínas cargadas positivamente pueden acoplarse a través de la atracción electrostática, que regula su función ".La fosfatidilserina llega al exterior por un corto tiempo bajo ciertas condiciones, por lo que básicamente se voltea. Esto crea una carga negativa afuera. ADAM17 tiene cargas positivas, que interactúan con esta carga negativa. Este es el mecanismo decisivo para activar la proteasa para que cortealgo fuera de lugar ", explica el Dr. Anselm Sommer, post doctor en el grupo de trabajo y autor principal del estudio. Se sabe que la función de intracelular pLas roteínas se regulan mediante la atracción electrostática de PS, pero esto no se aplica a las proteínas en el exterior de la célula.Reiß continúa: "Esto es básicamente un nuevo principio fundamental en biología celular, que hemos descubierto".Por lo tanto, es completamente posible que no solo la proteasa ADAM17, sino también la función de otras proteínas esté influenciada por este giro externo de PS.
Los investigadores han proporcionado evidencia del mecanismo en los estudios de cultivo celular con sustancias que se sabe que activan ADAM17. "Colocamos muchos activadores conocidos de ADAM17 en las células y pudimos usar un tinte de unión a PS bajo el microscopio para observar queel PS se mueve de adentro hacia afuera ". También se identificó el área de la molécula ADAM17, que interactúa con las cargas negativas del PS. Los estudios en un modelo de ratón están planificados para la siguiente etapa, que tienen la intención de proporcionar evidencia de laprincipio recién descubierto en un organismo vivo también. Este estudio fue posible y patrocinado por fondos del Cluster of Excellence "Inflammation at Interfaces", el CRC 877 "Proteólisis como un evento regulatorio en fisiopatología" y el Grupo de Capacitación en Investigación RTG 1743 -- Genes, Medio Ambiente, Inflamación.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Christian-Albrechts-Universitaet zu Kiel . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cita esta página :