Al igual que las joyas en una bóveda, nuestro valioso material genético se almacena en el núcleo de una célula, secuestrado de los componentes celulares y toxinas potencialmente dañinos para que no se produzcan daños. Sin embargo, en el transcurso de una vida en movimiento a través de estomundo, nuestro ADN se daña, y nuestras células tienen una serie de mecanismos de reparación complicados para lidiar con tales lesiones.
Agata Smogorzewska, directora del Laboratorio de Mantenimiento del Genoma, quiere comprender cómo las células reparan los enlaces cruzados entre cadenas, un tipo particular de daño en el ADN en el que las dos cadenas de la doble hélice que normalmente se enroscan entre sí se unen físicamente.El tipo de daño en el ADN es particularmente problemático para la célula porque cuando las dos cadenas se unen, el ADN no puede replicarse y los genes no pueden expresarse adecuadamente.
En un estudio reciente publicado en Genes y desarrollo Smogorzewska y sus compañeros de trabajo diseñaron ratones que carecen de uno de los genes involucrados en el proceso de reparación. Estos ratones resultaron ser particularmente susceptibles a las drogas que inducen enlaces cruzados de ADN, porque sus células no tienen un sistema funcional de reparación de ADNUsando estos ratones, los investigadores podrán refinar aún más los mecanismos detallados involucrados en la reparación del daño del ADN.
ratones knockout como modelo de enfermedad
La eliminación de genes en ratones es una técnica estándar para determinar su función; los animales resultantes se llaman ratones knockout. El gen que los investigadores eliminaron en el estudio se llama VENTILADOR1 y una cosa particularmente interesante al respecto es la forma en que inicialmente estuvo implicado en la reparación del ADN.
Las mutaciones en muchos de los genes que regulan la reparación de enlaces cruzados entre cadenas de ADN causan anemia de Fanconi, un trastorno poco frecuente que puede conducir a infertilidad, insuficiencia de médula ósea y predisposición al cáncer. Para comprender mejor las causas de la anemia de Fanconi, Smogorzewska buscó genesinvolucrada en la reparación de enlaces cruzados entre cadenas de ADN. Inesperadamente, encontró una que causa una enfermedad completamente diferente.
en humanos VENTILADOR1 la deficiencia causa nefritis intersticial cariomegalica, una enfermedad que conduce a insuficiencia renal alrededor de los 30 años. Hasta ahora, la conexión entre el gen, que produce una enzima que corta el ADN llamada nucleasa, y la enfermedad renal se ha mantenido oscura. VENTILADOR1 los ratones knockout que ha generado el laboratorio de Smogorzewska les permiten investigar el papel de FAN1 en la reparación del ADN y descubrir cómo las mutaciones en el gen pueden conducir a la enfermedad renal.
Al observar células renales desde el VENTILADOR1 ratones noqueados, los investigadores notaron que sus núcleos eran anormalmente grandes. Este fenómeno, llamado cariomegalia, también se ha observado en pacientes con nefritis intersticial cariomegalica, y se cree que ocurre porque el ADN se duplica muchas veces. Los científicos vieron que estos se agrandaron.núcleos en el hígado también, y los ratones desarrollaron disfunción hepática. Piensan que la proteína FAN1 ayuda a proteger la función hepática a medida que los animales envejecen.
"Tanto el riñón como el hígado necesitan lidiar con muchas toxinas", señala Smogorzewska, al reflexionar sobre por qué la deficiencia de FAN1 afecta estos tejidos en particular. "FAN1 les ayuda a hacer su trabajo de desintoxicación. Sin ella, pueden 't lidiar con las toxinas "
Vías de reparación de ADN independientes
Aunque FAN1 interactúa con las proteínas de reparación del ADN implicadas en la anemia de Fanconi, este estudio demuestra que en realidad no tiene que hacerlo para reparar el daño del ADN. Esto puede explicar por qué la nefritis intersticial cariomegalica y la anemia de Fanconi causan síntomas completamente diferentes enpacientes. Aunque FAN1 es claramente necesario para la reparación de enlaces cruzados entre cadenas, los investigadores dicen que es posible que la disfunción renal y hepática no esté directamente relacionada con un problema con este tipo de reparación.
"FAN1 interactúa con muchos componentes diferentes en el núcleo celular y podría estar implicado en más procesos genéticos de lo que pensábamos anteriormente", dice Smogorzewska. "Por eso es tan importante, y por qué ha sido tan difícil-para dilucidar realmente su función "
Direcciones futuras
Ella señala que queda mucho por aprender sobre FAN1. "No sabemos qué hace realmente en la célula: qué lo activa, con qué interactúa y el tipo específico de daño en el ADN que repara", dijo.dice: "No sabemos qué está viendo que otras nucleasas no están viendo". El mecanismo de reduplicación del genoma en los riñones y los hígados también es opaco, y es un área de estudio intenso.
Ahora que tienen un VENTILADOR1 ratón inactivo en la mano, y han confirmado que imita muchos aspectos de la nefritis intersticial cariomegalia en humanos, el laboratorio de Smogorzewska puede comenzar a investigar cómo la pérdida del gen causa la degeneración renal. Para empezar, a los investigadores les gustaría evaluar lanaturaleza de las toxinas responsables de causar los enlaces cruzados de ADN que los pacientes con nefritis intersticial cariomegalia no pueden manejar.
Las toxinas ambientales, incluidas algunas hierbas medicinales que se sabe que causan enfermedad renal, no parecen estar involucradas. Por lo tanto, se cree que las toxinas endógenas, subproductos metabólicos normales, son los culpables más probables. Smogorzewska planea probar si FAN1 repara el ADNdañado por formaldehído y acetaldehído, una toxina endógena que se sabe que induce enlaces cruzados de ADN.
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Materiales proporcionado por Universidad Rockefeller . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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