Las personas con trastorno bipolar, también conocido como trastorno maníaco-depresivo, experimentan fluctuaciones extremas en el estado de ánimo y el comportamiento, que pueden ocurrir en ciclos que duran días, meses o años. Tales cambios se describieron por primera vez hace más de medio siglo, perosu base molecular en el cerebro no ha quedado clara.Ahora, los investigadores del Instituto de Ciencia Médica Integral, la Universidad de Salud de Fujita y los Laboratorios de Neurociencia Computacional de ATR en Japón han logrado predecir estados de comportamiento similar al cambio de humor mediante el estudio de los patrones de expresión génica.en el cerebro en un modelo de ratón con trastorno bipolar. Curiosamente, los llamados genes circadianos, cuyas expresiones aumentan y disminuyen durante un ciclo de 24 horas, están sobrerrepresentados en los conjuntos de genes de predicción, lo que demuestra un vínculo intrínseco entre los genes circadianos en el cerebro y el estado de ánimo.comportamiento similar al cambio. La investigación aparece en el 29 de marzo de la revista Informes de celda .
La elucidación de la base molecular de los cambios de humor que ocurren con un ritmo infradiano más de un día se ha visto obstaculizada por la falta de un modelo animal que exhiba cambios de comportamiento espontáneos relacionados con la oscilación infradiana del estado de ánimo.180 cepas de ratones mutantes con una batería sistemática de pruebas de comportamiento, el Dr. Tsuyoshi Miyakawa y sus colegas descubrieron que los ratones con inactivación heterocigótica de la alfa-isoforma de la proteína quinasa II dependiente de calcio / calmodulina αCaMKII exhiben déficits de comportamiento y otras características cerebrales consistentescon trastorno bipolar. En particular, los ratones mutantes también mostraron cambios periódicos en la actividad locomotora en sus jaulas domésticas con una duración aproximada del ciclo de 10-20 días. Los cambios en la actividad locomotora están asociados con fluctuaciones de comportamientos similares a la ansiedad y la depresión,sugiriendo que los ratones mutantes pueden servir como modelo animal que muestra oscilaciones de humor infradianas sustancialmente similares a las encontradasn pacientes con trastorno bipolar.
Un estudio humano reciente también indicó una asociación genética del gen αCaMKII con el trastorno bipolar, y se ha observado una disminución de la expresión de αCaMKII en cerebros postmortem de pacientes con trastorno bipolar. Estos hallazgos indican que los ratones mutantes αCaMKII deberían servir como un buen modelo animaldel trastorno bipolar, para dilucidar la patogénesis y la fisiopatología del trastorno. En el estudio actual, los investigadores utilizaron la actividad locomotora cíclica infradiana en los ratones mutantes como sustituto de los cambios asociados al estado de ánimo, y examinaron su base molecular en el cerebro mediante la predicciónanálisis de los datos de expresión génica.
Al principio, los investigadores monitorearon longitudinalmente la actividad locomotora de 37 ratones mutantes αCaMKII calculando la distancia recorrida en su jaula durante más de 2 meses. Posteriormente, los investigadores diseccionaron el hipocampo, una región que se cree que está involucrada en la regulación del estado de ánimo, desde el cerebroEl muestreo del hipocampo se realizó a la misma hora del día entre la 1 y las 2 de la tarde. Los patrones de expresión génica en las muestras del hipocampo se examinaron utilizando microarrays de ADN que midieron los niveles de expresión de más de 30,000 genes transcripciones por muestra.Sobre la base de los datos de expresión génica, construyeron modelos para predecir retrospectivamente la actividad locomotora de ratones individuales.
Los investigadores encontraron que los patrones de expresión génica en el hipocampo predijeron con precisión si los ratones estaban en un estado de alta o baja actividad locomotora ". Esta es la primera demostración, según nuestro conocimiento, de predicciones cuantitativas exitosas del estado conductual individual del genpatrones de expresión en el cerebro de un mamífero ", dice Miyakawa." Los patrones de expresión génica en el hipocampo pueden retener información sobre la actividad locomotora pasada ".
En el estudio actual, el análisis de predicción de los datos de expresión génica se implementó para identificar los genes que son más útiles para determinar el estado de los cambios cíclicos en la actividad locomotora. Por lo tanto, los investigadores examinaron la lista de genes utilizados para la predicción exitosade actividad locomotora ". Para nuestra sorpresa, la lista de 'genes de predicción' incluía un número significativamente mayor de genes circadianos, genes que se sabe que fluctúan de acuerdo con los ritmos circadianos. Los genes circadianos resultaron ser también genes infradianos, cuyas expresiones aumentan yabajo con los comportamientos similares a los cambios de humor en estos ratones ", explica Miyakawa. Los investigadores también encontraron que los niveles de cAMP y pCREB, posibles reguladores aguas arriba de algunos genes circadianos, se correlacionaron con la actividad locomotora". Los resultados actuales proporcionan la evidencia de una novelaconcepto de que algunos genes circadianos y su maquinaria reguladora en el cerebro pueden estar involucrados en la generación del comportamiento del ritmo infradiano ", explica Miyakawa.
Además, los investigadores encontraron que los medicamentos que se usan para tratar el trastorno bipolar controlan la actividad locomotora y cambian la expresión de pCREB del hipocampo en los ratones mutantes. Estos resultados respaldan la idea de que los niveles de pCREB del hipocampo pueden modular la actividad locomotora ". Mientras que el trabajo hasta ahora ha funcionadose ha limitado a un modelo de ratón del trastorno bipolar, que regula eficazmente tales cambios moleculares que podrían conducir al tratamiento del trastorno ", dice Miyakawa.
"También es interesante saber si ciertas firmas moleculares en las muestras, como sangre y líquido cefalorraquídeo, obtenidas de animales vivos pueden predecir la actividad locomotora pasada y futura. Si las predicciones exitosas se confirman en el modelo de ratón, esta estrategia puede tenerpotencial para desarrollar nuevos métodos para el diagnóstico, así como el tratamiento, de pacientes con trastorno bipolar ", dice Miyakawa.
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Materiales proporcionados por Universidad de Salud de Fujita, ICMS . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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