En un artículo publicado en línea antes de la impresión el 19 de febrero de 2015 en el Revista de Química Biológica JBC , investigadores de la Universidad Médica de Carolina del Sur MUSC y el Centro Médico Ralph H. Johnson VA informan hallazgos de estudios in vitro e in vivo que aclaran los mecanismos subyacentes a la deteriorada clorogénesis y al desarrollo anormal del riñón característico de la enfermedad renal poliquística PKD El agotamiento de la proteína de unión a la dinamina o Tuba, un factor de intercambio de nucleótidos de guanina, interrumpió la cilogénesis renal en el cultivo celular y condujo a una morfología renal anormal en un modelo de PKD de pez cebra de Tuba.
Actualmente, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos no ha aprobado ningún medicamento para tratar la PKD autosómica dominante, que afecta a medio millón de estadounidenses y a más de 12 millones de personas en todo el mundo. La enfermedad se caracteriza por el desarrollo de quistes llenos de líquido en ambosriñones, que conducen a una enfermedad renal en etapa terminal, generalmente alrededor de los 50 a 60 años. En la PKD, se especula que los cilios disfuncionales no pueden detectar la presencia de flujo de orina, lo que desencadena la reactivación de las vías de desarrollo, lo que conduce a la producción descontrolada de quistesque eventualmente destruyen el riñón.
Cilia, las protuberancias en forma de dedos en la mayoría de las células epiteliales, no hace mucho tiempo se pensaba que eran tan irrelevantes para la biología celular como lo es el apéndice para la fisiología, un vestigio remanente de un pasado evolutivo hace mucho tiempo. Hoy, se les reconoce comosensores quimio-mecánicos esenciales que monitorean y regulan lo que entra y sale de una célula.
Ahora se sabe que los cilios disfuncionales están implicados no solo en la PKD sino también en una amplia gama de enfermedades que afectan los ojos, los oídos, el corazón y otros órganos. Comprender cómo los cilios se vuelven disfuncionales en estas enfermedades podría proporcionar una idea de cómo tratar o prevenir mejorellos.
"¿Cómo se hacen los cilios? Si usted sabe eso, puede averiguar qué funciona mal en las ciliopatías, incluida la enfermedad renal poliquística", dice el nefrólogo Joshua H. Lipschutz, MD, autor principal del artículo, que tiene una cita dobleen MUSC y en el Centro Médico Ralph H. Johnson VA.
Mucho debe ir a la derecha para que ocurra la ciliogénesis. Las proteínas necesarias para la ciliogénesis se fabrican en el retículo endoplásmico antes de viajar a la red trans-Golgi para ser clasificadas en "paquetes codificados" o vesículas para su transporte a los cilios. Lipschutz y otrospreviamente demostró que el exoquiste, un complejo de selección de proteínas, juega un papel crucial en la recepción de estos "paquetes codificados con código postal" que contienen proteínas ciliares. La GTPasa Cdc42 regula el exoquiste, que es el buzón donde se reciben estos "paquetes" en el riñón.La cilogénesis renal ocurre solo cuando las proteínas empaquetadas se entregan al complejo de exoquistes activado por Cdc42. El agotamiento del exoquisto o de Cdc42 interrumpe la cilogénesis renal.
en el JBC artículo, Lipschutz y sus coautores de MUSC van un paso más allá: muestran en cultivo celular y en un modelo de pez cebra que el agotamiento de Tuba, un factor de intercambio de nucleótidos de guanina requerido para la activación de Cdc42, también interrumpe la clorogénesis renal. Se cree que la tuba asegura queEl buzón de Cdc42 / exocyst está en su lugar en la base de los cilios y está listo para recibir las proteínas empaquetadas. Sin Tuba, Cdc42 no se activa adecuadamente y el exocyst está mal localizado, por lo que los paquetes no entregados continúan amontonándose, tal vez desempeñando un papel enLa producción incontrolada de quistes renales en PKD.
Cuando se cultivan en un gel de colágeno, las células de riñón canino Madin-Darby MDCK se forman en quistes, y la orientación de las proteínas, llamada polaridad, es anormal después de la caída de Tuba. Específicamente, las proteínas apicales que normalmente enfrentarían el espacio urinario están mal localizadasen toda la celda.
En el pez cebra, la inyección de dosis bajas de morfolinos antisentido Tuba y Cdc42, que no tuvieron efecto cuando se administraron por separado, condujo a fenotipos severos similares a los observados después de la eliminación de otras proteínas ciliares. Esto se llama sinergia genética y proporciona evidencia adicional de quetanto Tuba como Cdc42 son parte de la misma vía. Debido a que la caída de Tuba en el pez cebra afecta a los cilios en varios órganos, incluido el cerebro, se observó una variedad de fenotipos aberrantes en el modelo de pez cebra de Tuba.
Lipschutz, quien dirige el núcleo del pez cebra en MUSC junto con el coautor Seok-Hyung Kim, Ph.D., es muy consciente de las ventajas del pez cebra para la investigación: su genoma está bien caracterizado, puede criarse rápidamentey de bajo costo, y su cuerpo transparente permite una fácil visualización de las aberraciones bajo microscopía.Sin embargo, el siguiente paso en esta línea de investigación será estudiar los efectos del agotamiento de la tuba en los riñones de los ratones, ya que los riñones murinos se parecen más a los riñones humanos que a los humanos.de pez cebra.
Una vez que las vías subyacentes a la ciliogénesis deteriorada en la PKD se entiendan más completamente, las intervenciones terapéuticas pueden diseñarse para interrumpir esas vías. Como señala Lipschutz, "hacemos esta investigación para ayudar a nuestros pacientes. Elucidar aún más las vías que subyacen a la cilogénesis deteriorada es esencial".paso para comenzar a desarrollar opciones de tratamiento para la PKD y otras ciliopatías "
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Materiales proporcionado por Universidad de Medicina de Carolina del Sur . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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