Imagine desarrollar un medicamento diseñado para inhibir una proteína que ayuda a las células cancerosas a proliferar y sobrevivir solo para descubrir que el medicamento no funciona muy bien en la clínica. Este fue el dilema que enfrentaron los científicos que investigaron los inhibidores del transductor de señal y el activador de la transcripción STAT3, una proteína que controla la transcripción por el gen STAT3. Cuando STAT3 fue eliminado en un modelo de ratón, los investigadores observaron un aumento de las respuestas inmunitarias de las células T, lo que sugiere un objetivo terapéutico valioso. Sin embargo, atacar STAT3 en tumores solo ha tenido un éxito limitado parafecha.
Ahora, los investigadores del Instituto Wistar han descubierto cómo se comporta STAT3 en las células mieloides inmaduras conocidas como células supresoras derivadas de mieloides MDSC, y creen que han encontrado la base de un método mucho más eficaz de usar inhibidores STAT3 para detener el cáncerprogresión en sus pistas. Los hallazgos fueron publicados en la revista inmunidad .
En individuos sanos, los MDSC regulan las respuestas inmunes y la reparación de tejidos, y la población de estas células se expande rápidamente durante la inflamación, la infección y el cáncer. Sin embargo, cuando estas células mieloides migran a sitios tumorales, pueden diferenciarse a macrófagos asociados a tumores TAM, que a su vez puede estimular la formación de vasos sanguíneos en los tumores y promover una mayor invasión y motilidad de las células tumorales. Estudios anteriores mostraron que STAT3 juega un papel importante en la expansión de los MDSC, por lo que los investigadores decidieron estudiar si había un vínculo entre STAT3y diferenciación MDSC.
"Los estudios señalaron que STAT3 es un objetivo importante en el desarrollo del cáncer", dijo Dmitry I. Gabrilovich, MD, Ph.D., el Profesor Christopher M. Davis y Profesor y Líder del Programa en el Programa de Inmunología del Tumor Translacional en TheInstituto Wistar y autor principal del estudio. "Clínicamente hablando, no observamos los resultados sólidos que esperaríamos. El propósito de este estudio fue descubrir por qué esto está sucediendo y encontrar una manera de hacer que estas terapias sean tan efectivas como nuestrasla investigación sugeriría "
Gabrilovich y sus colegas analizaron muestras de sangre de pacientes con cáncer para determinar el nivel de actividad. Aunque la actividad STAT3 impulsa la expansión de los MDSC y está involucrada en las respuestas inmunes mediadas por las células, descubrieron que los altos niveles de actividad STAT3 en realidad previenen ladiferenciación de MDSC a macrófagos. Los bajos niveles de STAT3 dentro de los tumores son los que causan esta actividad, pero los niveles son lo suficientemente bajos como para que los inhibidores de STAT3 no puedan atacar efectivamente a STAT3.
¿Qué causa los niveles más bajos de actividad de STAT3 en el MDSC tumoral que ayudan a impulsar su diferenciación a TAM? La respuesta radica en el microambiente tumoral. La hipoxia, o la falta de oxígeno, es un fenómeno en los tumores que ocurre cuando su suministro sanguíneo se supera.Cuando ocurre la hipoxia, aumenta la actividad de CD45, una proteína que se encuentra en las células mieloides y linfoides. Este aumento en la actividad de CD45 es lo que disminuye los niveles de STAT3, lo que permite la diferenciación de MDSC a TAM.
Finalmente, los investigadores querían ver si atacar a CD45 ayudaría a que los inhibidores STAT3 fueran más efectivos. En un sarcoma que demostró ser resistente a los inhibidores STAT3, el equipo usó una combinación de un inhibidor experimental STAT3 llamado JSI-124 cucurbitacina I y sialidasa, una enzima que interrumpe la actividad de CD45. Cuando JSI-124 o sialidasa se usaron solas, no tuvieron ningún efecto sobre el crecimiento tumoral o la progresión tumoral mejorada, respectivamente. Cuando la pareja se usó en conjunto, el resultado fue un antitumoral sustancialactividad.
"Nuestros resultados sugieren que la sialidasa podría sensibilizar las células mieloides en los tumores a inhibidores STAT3 previamente ineficaces", dijo Vinit Kumar, Ph.D., científico del personal del laboratorio Gabrilovich en el Instituto Wistar y primer autor del estudio ". Confirmamosque STAT3 es de hecho un gran objetivo potencial para las inmunoterapias contra el cáncer siempre y cuando tengamos en cuenta los otros factores que afectan el microambiente tumoral ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por El Instituto Wistar . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cite esta página :