Los investigadores han identificado las células que probablemente dan lugar al meduloblastoma del grupo 4 del subtipo de tumor cerebral. El hallazgo elimina una barrera para desarrollar terapias dirigidas más efectivas contra el subtipo más común del tumor cerebral. Un científico del St. Jude Children's Research Hospital ayudó a dirigirinvestigación internacional, cuyos resultados aparecen en línea antes de su publicación en la revista científica Naturaleza .
El meduloblastoma ocurre en bebés, niños y adultos, pero es el tumor cerebral pediátrico maligno más común. La enfermedad incluye cuatro subtipos biológicos y clínicamente distintos, de los cuales el Grupo 4 es el más común. En niños, aproximadamente la mitad de los pacientes con meduloblastoma sondel subtipo del Grupo 4. Los esfuerzos para mejorar los resultados de los pacientes, particularmente para aquellos con meduloblastoma de Grupo 4 de alto riesgo, se han visto obstaculizados por la falta de modelos animales precisos.
La evidencia de este estudio sugiere que los tumores del Grupo 4 comienzan en las células madre neurales que nacen en una región del cerebelo en desarrollo llamada labio rómico superior. El cerebelo es la estructura del cerebro que ayuda a coordinar el movimiento y donde ocurre el meduloblastoma.
"Identificar la s célula s de origen para el meduloblastoma del Grupo 4 nos ayudará a comprender mejor el desarrollo normal del cerebelo y mejorar dramáticamente nuestras posibilidades de desarrollar modelos preclínicos genéticamente fieles de ratón. Estos modelos son muy necesarios para aprender más sobre la biología del meduloblastoma del Grupo 4y evaluar terapias racionales, molecularmente dirigidas para mejorar los resultados de los pacientes ", dijo Paul Northcott, Ph.D., miembro asistente del Departamento de Neurobiología del Desarrollo de St. Jude. Northcott, Stefan Pfister, MD, del Centro Alemán de Investigación del Cáncer DKFZ, Heidelberg; y James Bradner, MD, del Instituto del Cáncer Dana-Farber, Boston, son los autores correspondientes.
El descubrimiento y otros hallazgos sobre los pasos en falso que alimentan el crecimiento tumoral provienen del estudio del epigenoma, que es el conjunto de proteínas y productos químicos en el ADN que se une al ADN para coordinar el control de la expresión génica de una manera específica del tejido.El ADN codifica el genoma, que es el modelo de vida. El epigenoma determina cómo se llevan a cabo las instrucciones en el genoma en diferentes tipos de células.
Los investigadores utilizaron la herramienta analítica ChiP-seq para identificar y rastrear las diferencias del subtipo de meduloblastoma en función de la actividad de los reguladores epigenéticos. Los reguladores incluían proteínas conocidas como factores de transcripción del regulador maestro. Se unen a secuencias de ADN llamadas potenciadores y super-potenciadores. El maestroLos factores de transcripción del regulador y los súper potenciadores trabajan juntos para regular la expresión de genes críticos, como los responsables de la identidad celular.
Esas y otras herramientas ayudaron a los investigadores a identificar más de 3,000 supersensores en 28 tumores de meduloblastoma, así como evidencia de que la actividad de los supereforzadores variaba según el subtipo. Los supereforzadores activaron genes de cáncer conocidos, incluidos genes como ALK, MYC, SMO y OTX2 que están asociados con meduloblastoma, informaron los investigadores.
El conocimiento de los súper potenciadores del subtipo condujo a la identificación de los factores de transcripción que regulan su actividad. Utilizando métodos computacionales, los investigadores aplicaron esa información para reconstruir las redes de factores de transcripción responsables de la diversidad e identidad del subtipo de meduloblastoma, proporcionando información previamente desconocida sobre la regulaciónsalida paisajística y transcripcional de los diferentes subtipos de meduloblastoma.
El enfoque ayudó a descubrir y designar a Lmx1A como factor de transcripción del regulador maestro de los tumores del Grupo 4, lo que condujo a la identificación de las posibles células tumorales de origen del Grupo 4. Se sabía que Lmx1A desempeñaba un papel importante en el desarrollo normal de las células enel labio rómico superior uRL y el cerebelo. Estudios adicionales realizados en ratones con y sin Lmx1A en este estudio respaldaron a las células uRL como la fuente probable de tumores del Grupo 4.
"Al estudiar el epigenoma, también identificamos nuevas vías y dependencias moleculares que no eran aparentes en la expresión génica previa y en estudios mutacionales", dijo Northcott. "Los hallazgos abren nuevas vías terapéuticas, particularmente para los subtipos del Grupo 3 y 4 donde los resultados del paciente soninferior para la mayoría de los niños afectados "
Por ejemplo, los investigadores identificaron una mayor actividad potenciadora dirigida a la vía TGF \ beta. El hallazgo se suma a la evidencia de que la vía puede conducir al meduloblastoma del Grupo 3, actualmente el subtipo con el peor pronóstico. La vía regula el crecimiento celular, la muerte y otras funciones que sona menudo se interrumpe en el cáncer, pero su papel en el meduloblastoma es poco conocido.
El análisis incluyó muestras de 28 tumores de meduloblastoma que representan los cuatro subtipos. Los investigadores creen que es el estudio epigenético más grande hasta la fecha para cualquier tipo de cáncer y, lo que es más importante, el primero en utilizar una gran cohorte de tejidos tumorales de pacientes primarios en lugar de líneas celulares cultivadasen el laboratorio. Estudios anteriores han sugerido que las líneas celulares pueden ser de uso limitado para estudiar el epigenoma tumoral. Las tres líneas celulares de meduloblastoma del Grupo 3 utilizadas en este estudio reforzaron la observación, destacando diferencias significativas en los reguladores epigenéticos en el trabajo en las líneas celulares de meduloblastoma versusmuestras tumorales.
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Materiales proporcionado por Hospital de investigación infantil St. Jude . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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