La obesidad se ha asociado durante mucho tiempo con un mayor riesgo de cáncer colorrectal, pero el vínculo nunca se ha entendido. Ahora, un equipo de investigación dirigido por investigadores de la Universidad Thomas Jefferson ha revelado la conexión biológica y, en el proceso, ha identificado un medicamento aprobadoeso podría prevenir el desarrollo del cáncer. Su estudio se publica en Investigación del cáncer .
En ratones, los investigadores descubrieron que una dieta alta en calorías desactivaba la expresión de una hormona clave en el intestino, lo que conducía a la desactivación de una vía supresora de tumores. El reemplazo genético de esa hormona volvió a activar el supresor de tumores y evitó el desarrollo de cáncer.incluso cuando los ratones continuaron comiendo calorías en exceso.
Estos hallazgos posicionan el uso de la píldora linaclotida Linzess, que está estructuralmente relacionada con la hormona perdida, como un enfoque terapéutico para prevenir el cáncer colorrectal en pacientes obesos, dice el autor principal del estudio, Scott Waldman, MD Ph.D., Presidente de Farmacología y Terapéutica Experimental en Sidney Kimmel Medical College de la Universidad Thomas Jefferson.
La Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. Aprobó la linaclotida en 2012 para tratar el síndrome del intestino irritable con estreñimiento, así como el estreñimiento idiopático crónico estreñimiento crónico por causas desconocidas.
"Nuestro estudio sugiere que el cáncer colorrectal se puede prevenir en personas obesas con el uso de la terapia de reemplazo hormonal, al igual que otras enfermedades asociadas con la deficiencia hormonal, como la pérdida de insulina en la diabetes, se pueden tratar", dice el Dr. Waldman.
"Estos hallazgos fueron una sorpresa: nosotros y muchos otros investigadores en todo el mundo hemos estado tratando de separar la obesidad del desarrollo del cáncer colorrectal", dice. "Las calorías se encuentran en el medio de estas dos afecciones, pero la cuestión de quéhacer fue una de las preguntas más desconcertantes y provocativas en la investigación del cáncer.
"Ahora finalmente tenemos una gran pista sobre el origen del cáncer colorrectal en personas obesas y quizás también en otras personas", dice el Dr. Waldman, quien también es profesor de Samuel MV Hamilton.
El riesgo de desarrollar cáncer colorrectal en personas obesas es aproximadamente un 50 por ciento mayor, en comparación con el riesgo en personas delgadas. Los científicos pensaron que el problema era uno basado en la cantidad de tejido graso y los procesos metabólicos desconocidos asociados: exceso de calorías que alimentanenergía celular y crecimiento, pero ese no fue el caso aquí, dice el Dr. Waldman.
El Dr. Waldman ya está involucrado en un estudio clínico multisitio que prueba la dosis y los efectos secundarios del uso de linaclotida en voluntarios sanos. Participan investigadores del National Cancer Institute, Mayo Clinic y Fox Chase Cancer Center.
En el presente estudio, el equipo de investigación, que incluye investigadores de las Escuelas de Medicina de Harvard y Duke, utilizó ratones genéticamente modificados con diferentes dietas para realizar su investigación.
Descubrieron que la obesidad ya sea por el consumo excesivo de grasas o carbohidratos, o ambos se asocia con la pérdida de la hormona guanylin, que se produce en el epitelio del intestino, las células que recubren el órgano. La hormona enciende su receptor, guanylylciclasa C GUCY2C, que regula los procesos subyacentes a la regeneración del epitelio intestinal. "El revestimiento de los intestinos es muy dinámico y se reemplaza continuamente, y GUCY2C contribuye a la coreografía de los procesos clave necesarios para esta regeneración", dice el Dr. Waldman.
La desactivación del gen guanylin es común en los cánceres colorrectales tanto en humanos como en animales, dice. En ese sentido, los pacientes con obesidad mórbida exhiben una disminución del 80 por ciento en la expresión del gen guanylin en comparación con las personas delgadas.
Pero en este estudio, los investigadores descubrieron las consecuencias de esa pérdida. Descubrieron que el receptor de la hormona guanylin actúa como un supresor tumoral que controla el crecimiento, y sin la hormona, el receptor se silencia ". Esto sucede extremadamente temprano en el desarrollo deel cáncer ", dice el Dr. Waldman." Cuando el receptor se silencia, el epitelio se vuelve disfuncional, lo que crea las condiciones para el desarrollo del cáncer ".
Los científicos verificaron sus hallazgos creando ratones que portaban un transgen que no permitirá que el gen guanylin se apague. "Incluso en el contexto del exceso de calorías, de cualquier fuente de dieta, los tumores no se desarrollan", dice.
Sus experimentos demostraron que los ratones obesos, en comparación con los ratones delgados, eran mucho más propensos a silenciar la hormona y su receptor. "Creemos que si se va a desarrollar cáncer colorrectal, será a través de este mecanismo de silenciamiento, y queocurrirá con mucha más frecuencia en los obesos ", dice el Dr. Waldman. Aun así, los investigadores aún no conocen el mecanismo molecular preciso que desactiva la producción de hormonas.
"La belleza de nuestros hallazgos es que, si bien sabemos que la hormona se pierde en los ratones obesos, sus receptores están allí esperando a ser activados. Y este estudio demuestra que si puede prevenir la pérdida de hormonas, también puede prevenirdesarrollo de tumores. Estos hallazgos sugieren que un medicamento como la linaclotida, que actúa como guanylin, puede activar los receptores supresores de tumores GUCY2C para prevenir el cáncer en pacientes obesos ", dice.
Los investigadores también mostraron que el efecto del consumo excesivo de calorías puede revertirse mediante la restricción calórica, incluso en ratones obesos. "A pesar de los desafíos de la modificación del estilo de vida, nuestras observaciones sugieren que la restricción calórica puede reconstituir la expresión de guanylin", dice el Dr. Waldman."Esta puede ser una estrategia efectiva para prevenir el cáncer de colon en los obesos".
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Materiales proporcionados por Universidad Thomas Jefferson . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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