Una nueva investigación de un equipo de investigación de la Universidad de Cincinnati UC ha identificado biomarcadores y posibles enfoques terapéuticos que pueden ser la clave para tratar la microlitiasis alveolar pulmonar PAM, una enfermedad pulmonar rara.
Publicado en línea el 11 de noviembre de 2015, en Medicina traslacional de la ciencia , la investigación está dirigida por Atsushi Saito, PhD, un ex becario postdoctoral en la UC, Nikolaos Nikolaidis, PhD, asistente de investigación senior en la UC, y Frank McCormack, MD, Taylor Profesor y Director de la División de Cuidados Pulmonares, Cuidados Críticosy Sleep Medicine y autor principal del artículo.
"La microlitiasis alveolar pulmonar PAM es una enfermedad humana en la que se acumulan pequeños cálculos en los alvéolos alveolares del pulmón", explica McCormack. "Los investigadores japoneses y turcos informaron hace unos ocho años sobre la base genética de la enfermedad".quien descubrió que las mutaciones de ADN en el gen SLC34A2 causaron la pérdida de una bomba celular conocida como Npt2b que elimina el fosfato de los espacios aéreos.
"Como resultado, el calcio y el fosfato aumentan en los sacos alveolares, lo que lleva a la formación de microlitos que inducen inflamación crónica. La cicatrización y la insuficiencia respiratoria generalmente ocurren en la mediana edad o más tarde", dice McCormack.
Los investigadores desarrollaron el modelo para explorar las terapias humanas para la enfermedad. El equipo descubrió que los animales con mutaciones en SLC34A2 desarrollaron abundante formación de cálculos, seguidos de lesión pulmonar e inflamación, que se reflejaron en elevaciones en ciertos marcadores séricos clave, dice McCormack.
Para determinar si las proteínas en el suero podrían ser biomarcadores útiles en humanos, el equipo recolectó sangre de pacientes en Croacia, Turquía, España, Japón y Estados Unidos a través del Consorcio de Enfermedades Pulmonares Raras con sede en Cincinnati, dice McCormack. El consorcio escon el apoyo del Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Translacionales NCATS de los Institutos Nacionales de la Salud a través de su Red de Investigación Clínica de Enfermedades Raras RDCRN.
"El objetivo de NCATS para el programa RDCRN es avanzar en la investigación médica sobre enfermedades raras proporcionando apoyo para estudios clínicos y facilitando la colaboración, la inscripción en el estudio y el intercambio de datos", dice Rashmi Gopal-Srivastava, PhD, director del programa RDCRN, NCATS ".Esto permite a los científicos de múltiples disciplinas en cientos de sitios clínicos en todo el mundo, como el Consorcio Pulmonar de Enfermedades Raras, trabajar junto con grupos de defensa de pacientes para estudiar más de 200 enfermedades raras ".
Los investigadores de la Universidad de California descubrieron que ciertas citocinas y proteínas tensioactivas en el suero rastreadas con la carga de cálculos en el pulmón, lo que sugiere que pueden convertirse en herramientas útiles para seguir la progresión de la enfermedad y la respuesta al tratamiento en los pacientes, explica McCormack.
Un hallazgo sorprendente fue que la piedra extraída del pulmón se disolvió fácilmente en EDTA, una molécula de unión al calcio que es un componente de muchos detergentes, y se usa como tratamiento para el envenenamiento por metales pesados, dice McCormack.
"Lavar los pulmones con una solución que contiene EDTA redujo la carga de cálculos en los espacios aéreos", dice McCormack. "Este hallazgo podría traducirse en una terapia para humanos si los estudios de toxicidad demuestran que el enfoque es seguro".
Se descubrió que una dieta baja en fosfato también previene el desarrollo de cálculos en el pulmón e incluso revierte la calcificación pulmonar en los animales, explica McCormack. Sin embargo, las dietas restringidas en fosfato deben probarse en los ensayos antes de que puedan recomendarse porque pueden causarotros problemas médicos como el raquitismo si no se administran adecuadamente. Otras estrategias para restablecer el equilibrio normal de fosfato en el pulmón incluyen la inserción de un gen para una bomba de fosfato en funcionamiento en las células del pulmón utilizando vectores virales, dice McCormack.
"Este estudio demuestra cómo descubrir las causas de estas enfermedades pulmonares raras no solo puede informarnos cómo funciona normalmente el pulmón, sino que también puede llevarnos a posibles intervenciones terapéuticas para estas enfermedades pulmonares raras y, a menudo, letales", dice James Kiley, PhD, Director de la División de Enfermedades Pulmonares en NHLBI.
Aunque los ensayos en humanos duran algunos años, la investigación de la UC ofrece algo de esperanza a pacientes como Kathleen Falco, de 65 años, que reside en Riverhead, Nueva York. Ella sabe que ha tenido algún trastorno pulmonar desde 1977, cuando fue diagnosticada por error con sarcoidosis después de buscartratamiento para una infección respiratoria. No fue sino hasta el año 2000 que un médico astuto le diagnosticó microlitiasis alveolar pulmonar.
"A los 27 años, sentí que no había nada malo conmigo", dice Falco. "A medida que crecía, comenzó a pasar factura a mis 40 años. Estaba limitado en lo que podía hacer".
Hace tres años, los síntomas se intensificaron y desarrolló dificultad para respirar y ahora requiere un suministro continuo de oxígeno suplementario. Su movilidad también estaba restringida.
"No puedo hacer las actividades diarias que antes disfrutaba, como caminar y jugar al golf", dice Falco. "Comencé a perder peso y hace unos dos años, me di cuenta de que nadie me ayudaría excepto yo. Empecéhacer llamadas telefónicas y buscar información en Internet "
Fue entonces cuando Falco contactó a los Institutos Nacionales de Salud NIH para pedir ayuda, quien la invitó a venir al instituto por tres días de entrevistas, pruebas y exámenes. El investigador de NIH pudo conectar a Falco con McCormack durante el otoñode 2014.
"Me dijo que tenía algo que hacer y tal vez dentro de un año o dos habría un ensayo clínico", dice Falco, ex asistente administrativo de la Universidad Stony Brook.
Explicar sus desafíos con PAM es muy difícil, dice Falco.
"Si hace demasiado calor no puedo respirar. Si hace demasiado frío no puedo respirar", dice Falco. "Diría que la primavera y el otoño son los mejores meses. Es muy difícil explicar qué está mal". No hay grupos de apoyo con quienes compartir esto. No poder hacer las cosas que una vez amé crea frustración y enojo a veces. Tengo 65 años y rezo por un milagro ".
McCormack dice que la investigación de enfermedades raras puede revelar ideas sorprendentes sobre la biología fundamental del pulmón.
"Los estudios del modelo de ratón PAM ya han revelado un papel potencial para el fosfato en la regulación del equilibrio de surfactante en el pulmón y han despertado el interés de los científicos de fibrosis quística interesados en explorar la posible interacción entre Npt2b y el canal de cloruro defectuoso en eseenfermedad ", explica McCormack.
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Materiales proporcionados por Centro de Salud Académica de la Universidad de Cincinnati . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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