Los esfuerzos para tratar la distrofia miotónica tipo 1, la forma más común de distrofia muscular, están en su infancia. En un nuevo estudio, los investigadores informan que han agregado nuevas capacidades a un agente farmacológico experimental que previamente venció solo uno de los muchos modos de DM1acción. Sus compuestos reorganizados interrumpen la patología de la enfermedad de tres maneras.
"Hemos diseñado racionalmente algo para apuntar a múltiples vías, lo cual es contrario al pensamiento tradicional en química medicinal, donde tienes un objetivo, un medicamento", dijo el profesor de química de la Universidad de Illinois Steven Zimmerman, quien dirigió la investigación con graduadosestudiantes Lien Nguyen y Long Luu. "La gente está descubriendo lentamente que las drogas que alcanzan múltiples objetivos son en realidad mejores".
El equipo informa sus hallazgos en el Revista de la Sociedad Americana de Química .
DM1 pero no la distrofia muscular de Duchennes es el resultado de un error genético que causa la expansión de una región de un gen en particular, llamado DMPK. Este gen incluye una secuencia repetida de nucleótidos de tres letras, los componentes químicos del gen. Células normalescontienen hasta 35 de estas repeticiones, pero a veces la mutación aumenta el número de repeticiones más allá de 50, lo que puede provocar síntomas de la enfermedad. Los genes mutantes DMPK a menudo continúan expandiéndose, lo que amplifica los problemas de salud que pueden resultar.el gen incluye hasta 10,000 repeticiones.
No hay medicamentos disponibles para tratar la DM1, que afecta aproximadamente a una de cada 8,000 personas en todo el mundo.
Los científicos están aprendiendo gradualmente cómo la enfermedad deteriora las células. Cuando la DMPK mutante se convierte en ARN en un primer paso de producción de proteínas, las secuencias repetidas en el ARN hacen que se una a otra proteína, MBNL, que regula el procesamiento del ARN.por el ARN mutante, MBNL no puede funcionar correctamente, causando una cascada de problemas en la producción de proteínas, dijo Zimmerman.
"Docenas de otras proteínas se desregulan", dijo. "Hay un canal de cloruro que causa arritmias cardíacas. Hay un receptor de insulina que, cuando está desregulado, produce síntomas diabéticos".
En trabajos anteriores, Zimmerman y sus colegas desarrollaron un compuesto que impedía que el ARN mutante se uniera a MBNL. Pero la enfermedad tiene otros medios para crear estragos en las células, según descubrieron los investigadores. Por ejemplo, la célula traduce el ARN mutante enproteínas que también resultan ser tóxicas, y el ARN mutante interfiere con la función de otras proteínas además de MBNL.
"La enfermedad es como una hidra", dijo Zimmerman. "Cortamos uno de sus modos de acción y aprendemos sobre dos más que deben abordarse".
Nguyen y Luu abordaron este problema uniendo nuevos apéndices biológicamente activos al compuesto original del laboratorio, creando fármacos de múltiples objetivos que son lo suficientemente pequeños como para entrar fácilmente en las células. En las pruebas, encontraron que los nuevos compuestos tienen tres modos de acción.detienen el proceso mediante el cual el ADN mutante se convierte en ARN. Dos, se unen al ARN mutante y evitan que se una a la proteína reguladora, MBNL. Y tres, cortan el ARN mutante, un proceso que es lento peroparece ser efectivo en experimentos in vitro.
Los compuestos más potentes que los investigadores desarrollaron reducen los niveles de ARN mutante en las células que replican la patología de DM1. Los nuevos compuestos también revirtieron dos síntomas de la enfermedad en un modelo de mosca de la fruta de DM1.
"Los nuevos compuestos tendrían que funcionar de manera efectiva en ratones y pasar puntos de referencia preclínicos antes de que puedan ser probados en humanos", dijo Zimmerman. "Es alentador que un enfoque diferente usando un análogo de ADN ya esté en ensayos clínicos en pacientes humanos."
La ventaja de los nuevos agentes en desarrollo en el laboratorio de Zimmerman es su pequeño tamaño, dijo.
"Las moléculas pequeñas son mucho más fáciles de hacer que los compuestos más grandes, son más fáciles de ingresar a las células y su potencial para ingresar al cerebro es mayor", dijo.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Illinois en Urbana-Champaign . Original escrito por Diana Yates. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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