Un equipo de investigadores de Harvard y otros colaboradores liderados por el Profesor de Química y Biología Química Matthew Shair ha demostrado que una molécula aislada de esponjas marinas y luego sintetizada en el laboratorio de Shair puede detener el crecimiento de células cancerosas y podría abrir la puerta a unnuevo tratamiento para la leucemia. El estudio se describe en un artículo del 28 de septiembre en Naturaleza .
"Una vez que supimos que esta molécula llamada cortistatina A era muy potente y selectiva en términos de inhibición del crecimiento de las células de AML, la probamos en modelos de AML en ratones y descubrimos que era tan eficaz como cualquier otra molécula que habíamos visto, sinteniendo efectos nocivos ", dijo Shair." Esto sugiere que hemos identificado un nuevo enfoque terapéutico prometedor ".
Es uno que podría estar disponible para probar en pacientes relativamente pronto.
"Sintetizamos la cortistatina A y estamos trabajando para desarrollar nuevas terapias basadas en ella optimizando sus propiedades similares a las drogas", dijo Shair. "Dada la escasez de tratamientos efectivos para la AML, reconocemos la importancia de avanzar hacia ensayos clínicoslo más rápido posible."
El proceso de desarrollo de medicamentos lleva años, pero el laboratorio de Shair está muy cerca de tener lo que se conoce como un candidato para el desarrollo que podría llevarse al desarrollo preclínico en etapa tardía y luego a ensayos clínicos. Se necesitará un socio industrial para avanzar en la tecnologíaa lo largo de ese camino y hacia la eventual aprobación regulatoria. La Oficina de Desarrollo de Tecnología de Harvard OTD está involucrada en discusiones avanzadas hacia ese fin.
La molécula funciona, explicó Shair, al inhibir un par de quinasas casi idénticas, llamadas CDK8 y CDK19, que su trabajo indica que juegan un papel clave en el crecimiento de las células de AML.
Las quinasas operan como parte de una estructura masiva poco conocida en el núcleo de las células llamada complejo mediador, que actúa como un puente entre los factores de transcripción y la maquinaria transcripcional. La inhibición de estas dos quinasas específicas, descubrieron Shair y sus colegas, no funcionacierra toda la transcripción, pero en cambio tiene efectos específicos de genes.
"Tratamos las células de AML con cortistatina A y medimos los efectos sobre la expresión génica", dijo Shair. "Una de las primeras sorpresas fue que está afectando a un número muy pequeño de genes, pensamos que podría ser de miles, peroestá en los bajos cientos ".
Cuando Shair, Henry Pelish, investigador asociado senior en Química y Biología Química, y el entonces estudiante de doctorado Brian Liau observaron de cerca los genes afectados, descubrieron que muchos estaban asociados con elementos reguladores del ADN conocidos como "super-potenciadores "
"Los humanos tienen alrededor de 220 tipos diferentes de células en su cuerpo; todas tienen el mismo genoma, pero tienen que formar cosas como las células de la piel, los huesos y el hígado", explicó Shair. "En todas las células, hayUn pequeño número de elementos reguladores del ADN, llamados súper potenciadores. Estos súper potenciadores impulsan una alta expresión de genes, muchos de los cuales dictan identidad celular. Una gran parte del cáncer es una situación en la que se pierde esa identidad, y las células se diferencian poco yestán atrapados en un estado casi de células madre "
Si bien algunos tratamientos contra el cáncer potenciales prometedores han atacado la enfermedad mediante la regulación negativa de tales genes de identidad celular, Shair y sus colegas se sorprendieron al descubrir que su molécula realmente activaba la actividad de esos genes en las células de AML.
"Antes de este artículo, se pensaba que el cáncer está incrementando estos genes, manteniendo las células en un estado hiperproliferativo y afectando el crecimiento celular de esa manera", dijo Shair. "Pero nuestra molécula dice que esa es una parte dehistoria, y además el cáncer mantiene la dosis de estos genes en un rango estrecho. Si es demasiado baja, las células mueren. Si son empujadas demasiado alto, como con la cortistatina A, regresan a su identidad normal y dejan de crecer ".
El laboratorio de Shair se interesó en la molécula hace varios años, poco después de que fuera aislada y descrita por otros investigadores. Los primeros estudios sugirieron que parecía inhibir solo un puñado de quinasas.
"Probamos aproximadamente 400 quinasas y descubrimos que inhibe solo CDK8 y CDK19 en las células, lo que lo convierte en uno de los inhibidores de quinasas más selectivos identificados hasta la fecha", dijo Shair. "Tener compuestos que golpean con precisión un objetivo específico, como la cortistatinaA puede ayudar a reducir los efectos secundarios y aumentar la eficacia. En cierto modo, rompe un dogma porque pensamos que no era posible que una molécula fuera tan selectiva y se uniera en un sitio común a todas las ~ 500 quinasas humanas, pero esta moléculalo hace, y lo hace debido a su estructura tridimensional. Lo interesante es que la mayoría de los fármacos inhibidores de la quinasa no tienen este tipo de estructura tridimensional. Naturaleza nos dice que una forma de lograr este nivel de especificidad es hacer que las moléculas se parezcan más a la cortistatina A "
El equipo de investigación de Shair sintetizó con éxito la molécula, lo que los ayudó a estudiar cómo funcionaba y por qué afectaba el crecimiento de un tipo de célula muy específico. Más tarde, con la financiación y la experiencia en el desarrollo de fármacos proporcionada por el Acelerador Biomédico Blavatnik de Harvard, el laboratorio de Shaircreó una gama de nuevas moléculas que pueden adaptarse mejor a la aplicación clínica.
"Es un proceso complejo para producir [cortistatina A] - 32 pasos químicos", dijo Shair, "pero hemos podido encontrar estructuras menos complejas que actúan como el compuesto natural, con mejores propiedades similares a las drogas, yse pueden hacer a gran escala y en aproximadamente la mitad de los pasos ".
"En el transcurso de varios años, hemos visto el progreso de esta investigación desde un descubrimiento intrigante hasta un candidato de desarrollo muy prometedor", dijo Isaac Kohlberg, Rector Asociado Senior y Director de Desarrollo de Tecnología ". Los últimos resultados son un verdadero testimonio deEl ingenio y la dedicación de Matt para abordar una enfermedad muy dura ".
Si bien aún queda mucha investigación por hacer, en particular, para comprender mejor cómo CDK8 y CDK19 regulan la expresión génica, los primeros resultados son dramáticos.
"Este es el tipo de cosas para las que haces ciencia", dijo Shair. "La idea de que una vez cada 10 o 20 años puedas encontrar algo tan interesante, que arroje nueva luz sobre problemas importantes y difíciles. Esto nos da una oportunidadpara generar una nueva comprensión del cáncer y también desarrollar nuevas terapias para tratarlo. Estamos muy entusiasmados y curiosos por ver a dónde va ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Harvard . Original escrito por Peter Reuell. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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