Solo lleva unos segundos: una célula cancerosa se desprende de un tumor, se desliza hacia el torrente sanguíneo y se aloja rápidamente en otra parte del cuerpo. Estos colonizadores pueden convertirse en cáncer metastásico mortal de inmediato o permanecer latentes durante años, solo para provocar una recurrencia de décadasdespués de extirpar el tumor primario.
Las metástasis causan la gran mayoría de las muertes por cáncer, pero sus pequeñas semillas son tan difíciles de rastrear que pocos investigadores han logrado estudiarlas. Ahora, los científicos de la Universidad de California en San Francisco describen la captura y el estudio de células metastásicas individuales de tumores de cáncer de mama humanos implantados enratones cuando las células escaparon al torrente sanguíneo y comenzaron a formar tumores en otras partes del cuerpo.
Los investigadores descubrieron que los programas genéticos expresados en estas células eran bastante distintos de los tumores primarios en los que se originaban e incluían genes típicamente expresados en células madre mamarias. Los hallazgos, publicados en línea el 23 de septiembre de 2015 en Naturaleza , podría cambiar la forma en que los investigadores piensan sobre cómo se propaga el cáncer y sugerir nuevos medicamentos para rastrear y desactivar sus semillas mortales.
En su mayor parte, los medicamentos modernos contra el cáncer ignoran las diferencias entre los tumores primarios y metastásicos, dijo Zena Werb, PhD, profesora y vicepresidenta de anatomía en la UCSF y autora principal del nuevo estudio.
"Probamos los medicamentos para determinar su capacidad para reducir el tamaño de los tumores primarios, pero la mayoría simplemente no funciona en metástasis, y esto deja a los pacientes abiertos a la recurrencia", dijo Werb. "Los pacientes tienen su tumor original tratado o extirpado, pero luegoel cáncer regresa 20, 30, 40 años después porque solo había unas pocas células metastásicas ".
Atrapando células de cáncer metastásico en el acto
Nadie sabe realmente cómo las células metastásicas inactivas pueden sobrevivir de incógnito durante décadas, dijo Devon Lawson, PhD, quien dirigió el equipo de investigación como investigador postdoctoral de la UCSF y ahora es profesor asistente de fisiología y biofísica en UC Irvine.
"Es una gran caja negra en el campo del cáncer, principalmente porque es muy difícil de estudiar", dijo.
Como resultado, dijo Lawson, solo alrededor del 7 por ciento de todos los fondos para el cáncer de seno se destinan al estudio del cáncer metastásico, a pesar de que causa prácticamente todas las muertes por cáncer de seno.
El trabajo previo del grupo de Werb había encontrado un subconjunto de células en los bordes de los tumores de cáncer de mama que parecían preparados para hacer metástasis. Su contacto cercano con el torrente sanguíneo y con proteínas en el microambiente del tumor circundante parecía activar programas genéticos similares a los deCélulas madre mamarias: las células que permiten que los senos se formen durante la pubertad y crezcan durante la lactancia. Estos genes para la autorreplicación podrían hacer que estas células sean particularmente aptas para generar nuevos tumores en otras partes del cuerpo. Pero los investigadores aún tenían que atrapar las células enel acto.
En el nuevo artículo, los investigadores utilizaron una técnica llamada xenoinjerto derivado del paciente PDX, que consiste en trasplantar células tumorales humanas en ratones. En el contexto del tejido sano del ratón, las células metastásicas rebeldes del tumor humano sobresalen como bengalas.Los investigadores desarrollaron un nuevo método que utiliza la citometría de flujo que les permite capturar células cancerosas metastásicas humanas individuales que viajan a través de la sangre del ratón o se alojan en otra parte de su cuerpo, luego utilizan tecnología microfluídica recientemente desarrollada para caracterizar los genes activos en estas células raras.
"Pudimos observar la expresión génica en un nivel completamente nuevo de resolución", dijo Lawson. "Podríamos extraer 12 células metastásicas del cerebro y decirte qué tienen de especial esas 12 células. O las dos células queencontrado en la sangre. Y descubrimos que hay algo realmente único en las células metastásicas cuando llegan a tejidos distantes ".
Las metástasis muestran cualidades de células madre
El equipo comparó los patrones de expresión génica en las células cancerosas humanas alojadas en diferentes órganos de los ratones PDX y encontró diferencias marcadas entre las colonias metastásicas en etapa inicial y las más avanzadas. En las metástasis que ya habían crecido y diseminado a través de un órgano, las células cancerosas'La actividad genética se parecía mucho a la del tumor primario que había sido trasplantado a los ratones, aunque con características sutilmente diferentes específicas del nuevo órgano, ya sea linfa, hígado, pulmón o cerebro.
En contraste, las metástasis en etapa temprana y las células cancerosas que viajan a través de la sangre expresaron genes típicamente activos en las células madre mamarias y bastante distintas de las células tumorales primarias. Además, estas células semilla expresaron genes específicos que se esperaría que los mantuvieran en unestado latente, indiferenciado y relativamente inmune a la muerte celular, que los investigadores supusieron que podría ayudar a las colonias metastásicas a sobrevivir en entornos nuevos y hostiles.
Sorprendentemente, el mismo patrón característico de actividad genética se encontró en células metastásicas en ratones cuyos tumores provenían de pacientes humanos genéticamente y clínicamente diversos. En otras palabras, el programa genético que hace que una célula sea metastásica no dependía de la genética de su tumorde origen, lo que sugiere que las nuevas técnicas podrían permitir a los investigadores encontrar y dirigirse específicamente a estas células en todo el cuerpo en una variedad de poblaciones de pacientes.
Las ideas pueden conducir a terapias dirigidas
El equipo de investigación realizó un experimento de prueba de principio para demostrar cuán valiosa podría ser la información sobre la expresión génica metastásica para el desarrollo de fármacos. Dado que las células metastásicas que comenzaban a diferenciarse en tumores secundarios mostraron una alta expresión de los genes cMYC y CDK2, los investigadores trataron 24Ratones PDX con dinaciclib, un fármaco inhibidor de CDK que se sabe que mata las células con niveles altos de MYC. Mientras que el 44 por ciento de los ratones control 11 de 25 desarrollaron tumores secundarios en cuatro semanas, los investigadores solo pudieron encontrar células metastásicas en un ratón tratado con medicamentos 4 por ciento.
Werb enfatizó que esta prueba era solo una prueba del principio y que el dinaciclib en sí mismo puede o no ser el medicamento ideal para atacar metástasis. El punto clave, dijo, fue que el medicamento logró eliminar casi las metástasis sin reducir el primariotumor.
"Si este medicamento solo se hubiera probado en tumores primarios, habríamos dicho que no funciona", dijo. "Esto nos dice que en realidad hay que mirar las metástasis si se quieren medicamentos para tratarlas".
La prevención de que las células metastásicas invadan otras partes del cuerpo ha sido una prioridad para los investigadores del cáncer durante muchos años, dijo Andrei Goga, MD, PhD, profesor de biología de células y tejidos, y de medicina en la UCSF y un co-autor correspondiente enel nuevo estudio ". Pero prácticamente hablando, cuando detecta el tumor, ese caballo ya está fuera del establo o no lo está. Este nuevo estudio es emocionante porque si conoce la genética de estas células metastásicas tempranaspuedes ir tras ellos específicamente, donde sea que estén en el cuerpo. Y ese es el nombre del juego ".
Los investigadores dicen que la genómica unicelular que usaron en este estudio, que un consorcio de investigadores de la UCSF está aplicando a diversas preguntas biológicas y clínicas, podría tener un gran impacto en el campo emergente de la medicina de precisión.
"Definitivamente es un mundo nuevo y valiente", dijo Lawson. "No podríamos haber hecho esto ni siquiera hace cinco años. Y este documento es solo la punta del iceberg".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - San Francisco . Original escrito por Nicholas Weiler. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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