Comprender enfermedades como el autismo y la esquizofrenia que afectan el desarrollo del cerebro ha sido un desafío debido tanto a la complejidad de las enfermedades como a la dificultad de estudiar los procesos de desarrollo en los tejidos humanos. En un estudio publicado el 16 de julio en Celda los investigadores han dado pasos para superar estos desafíos al convertir las células de la piel de pacientes con autismo en células madre y hacerlas crecer en pequeños cerebros en un plato, revelando mecanismos inesperados de la enfermedad.
La mayoría de las investigaciones sobre el autismo han adoptado el enfoque de examinar los genomas de los pacientes en busca de mutaciones que puedan ser la base del trastorno y luego utilizar modelos basados en células o animales para estudiar los genes y sus posibles roles en el desarrollo del cerebro. Aunque esto ha dado un puñado de casos rarosLos genes de la enfermedad, las limitaciones de estos modelos y la complejidad del trastorno han frustrado a los investigadores y han dejado más del 80% de los casos de autismo sin una causa genética clara. El nuevo estudio ahora da vuelta al enfoque tradicional.
"En lugar de comenzar con la genética, hemos comenzado con la biología del trastorno en sí mismo para tratar de obtener una ventana al genoma", dice la autora principal Flora Vaccarino, profesora Harris de Psiquiatría Infantil y profesora de Neurobiología en la Escuela de Yale.de Medicina.
Las características clínicas del autismo son complejas y de gran alcance, lo que hace que la posibilidad de encontrar factores subyacentes comunes sea escasa. Para apilar el mazo a su favor, los investigadores se centraron en aproximadamente una quinta parte de los pacientes con autismo que comparten una característica distintiva correlacionadacon gravedad de la enfermedad: un cerebro agrandado. Después de aislar las células de la piel de estos individuos, así como de sus padres no afectados para proporcionar un punto de comparación, los investigadores convirtieron las células en células madre pluripotentes inducidas que luego se cultivaron en cerebros en miniatura.
Estos llamados "organoides cerebrales" tienen solo unos pocos milímetros de diámetro pero imitan los principios básicos del desarrollo temprano del cerebro humano, que corresponden aproximadamente a los primeros meses de gestación. Cuando los investigadores analizaron los organoides del paciente, descubrieron redes de expresión alteradaspara los genes que controlan el desarrollo neuronal. Los organoides del paciente mostraron una sobreproducción inesperada de neuronas inhibitorias que silencian la actividad neuronal, mientras que las que excitan a las parejas a las que están conectadas no se vieron afectadas, lo que provocó un desequilibrio en el tipo de neurona. Notablemente, al suprimir la expresión deun solo gen cuya expresión aumentó anormalmente en los organoides del paciente, los autores pudieron corregir este sesgo, lo que sugiere que es posible intervenir clínicamente para restablecer el equilibrio neuronal.
Con la tecnología actual, los organoides del cerebro humano solo recapitulan las primeras etapas de desarrollo; sin embargo, varios grupos están llevando a cabo esfuerzos para extender su crecimiento a etapas posteriores y permitirán obtener aún más información sobre los mecanismos de la enfermedad. Los autores ahora están utilizando susdatos para conocer las mutaciones difíciles de encontrar o los cambios epigenéticos responsables de las alteraciones de la expresión génica y el desequilibrio neuronal observados en el estudio.
Según Vaccarino: "Este estudio habla de la importancia de usar células humanas y usarlas en un ensayo que podría brindar una mejor comprensión de la fisiopatología del autismo y con eso, posiblemente mejores tratamientos". El éxito del enfoque también sugiereque métodos similares podrían usarse para obtener información importante sobre otras enfermedades del desarrollo humano que hasta ahora han sido difíciles de descifrar.
Este trabajo fue apoyado principalmente por los Institutos Nacionales de Salud, el fondo Harris Professorship, el Instituto Nacional de Salud Mental, el Estado de Connecticut y la Fundación Foster-Davis Inc. a través de la Brain and Behavior Research Foundation.
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