Tres mutaciones en la proteína de pico del coronavirus de Epsilon reducen la potencia neutralizante de los anticuerpos inducidos por las vacunas actuales o las infecciones anteriores por COVID.
Las mutaciones dan a esta variante de coronavirus preocupante un medio para evadir totalmente los anticuerpos monoclonales específicos utilizados en las clínicas y reducir la efectividad de los anticuerpos del plasma de las personas vacunadas.
Para comprender mejor las estrategias de escape inmunes exactas que funcionan aquí, los científicos visualizaron la maquinaria de infección de esta variante para ver qué es diferente de la configuración original del coronavirus pandémico y cuáles son las implicaciones de estos cambios.
El proyecto internacional fue dirigido por el laboratorio de David Veesler en el Departamento de Bioquímica de la Universidad de Washington en Seattle y por Luca Piccoli y Davide Corti de Vir Biotechnology.
Durante varios años, el laboratorio de Veesler y sus colaboradores han estado explorando la conformación molecular y la mecánica de infección de los coronavirus similares al SARS. También examinan cómo los anticuerpos intentan bloquear los mecanismos de infección y cómo las variantes surgen con nuevas evasiones.
Sus últimos datos muestran que la variante Epsilon "se basa en una estrategia de neutralización-escape indirecta e inusual", según los investigadores.
Sus hallazgos se publican como un artículo de primer lanzamiento en ciencia .
Un análisis de reloj molecular programó la aparición del precursor de la variante Epsilon hasta mayo de 2020 en California. Para el verano de 2020 había divergido en sus linajes B.1.427 / B.1.429. Los casos de COVID de la variante aumentaron rápidamente yla variante pronto se generalizó en los Estados Unidos. Ahora se ha informado en al menos otros 34 países.
Para obtener más información sobre las características de la variante Epsilon, los investigadores probaron la resistencia frente a la variante Epsilon del plasma en personas que estuvieron expuestas al virus, así como en personas vacunadas. La potencia neutralizante del plasma frente a la variante Epsilon en cuestiónse redujo de 2 a 3,5 veces.
Al igual que el SARS-CoV-2 original, la variante infecta las células diana a través de su glicoproteína de pico, la estructura que corona la superficie del virus. Los investigadores encontraron que las mutaciones de Epsilon eran responsables de los reordenamientos en áreas críticas de la glicoproteína de pico.; los estudios de criomicroscopía electrónica mostraron cambios estructurales en estas áreas.
Visualizar estas mutaciones ayuda a explicar por qué los anticuerpos tenían dificultades para unirse a la glucoproteína de pico.
Una de las tres mutaciones en la variante Epsilon afectó el dominio de unión al receptor en la glicoproteína de pico. Esta mutación redujo la actividad neutralizante de 14 de los 34 anticuerpos neutralizantes específicos de ese dominio, incluidos los anticuerpos en etapa clínica.
Las otras dos de las tres mutaciones en la variante afectaron el dominio N-terminal en la glicoproteína de pico. Los investigadores utilizaron espectrometría de masas y análisis estructural para encontrar que una parte del dominio N-terminal del coronavirus fue remodelada por estas mutaciones.
El sitio de escisión del péptido señal se desplazó en el superitio antigénico NTD y se formó un nuevo enlace disulfuro. Esto resultó en una pérdida total de neutralización por 10 de los 10 anticuerpos analizados específicos para el dominio N-terminal en la glicoproteína de pico.
El científico creía que descubrir mecanismos de evasión inmunitaria, como este nuevo mecanismo basado en la modificación del péptido señal, es tan importante como la vigilancia de variantes a través de la secuenciación del ARN. En conjunto, señalan, tales esfuerzos podrían ayudar a contrarrestar con éxito la pandemia en curso.
Los científicos principales de este proyecto fueron Matthew McCallum y Alexandra C. Walls del Departamento de Bioquímica de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington; Jessica Bassi y Anna de Marco de Humabs Biomed; y Alex Chen de Vir Biotechnology.
Este estudio fue apoyado por el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas en los Institutos Nacionales de Salud, Premio Pew Biomedical Scholars, Premios Investigadores en Patogénesis de Enfermedades Infecciosas del Burroughs Wellcome Fund, Fast Grants, Consejo de Investigación de Ciencias Naturales e Ingenieríade Canadá y el Instituto Pasteur.
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