Las secuencias de ADN que pueden plegarse en formas distintas a la clásica doble hélice tienden a tener tasas de mutación más altas que otras regiones del genoma humano. Una nueva investigación muestra que la tasa de mutación elevada en estas secuencias juega un papel importante en la determinación de la variación regional en la mutacióntasas en todo el genoma. Descifrar los patrones y las causas de la variación regional en las tasas de mutación es importante tanto para comprender la evolución como para predecir los sitios de nuevas mutaciones que podrían conducir a la enfermedad.
Un artículo que describe la investigación de un equipo de científicos de Penn State está disponible en línea en la revista Investigación de ácidos nucleicos .
"La mayoría de las veces pensamos en el ADN como la clásica doble hélice; esta forma básica se conoce como 'B-ADN'", dijo Wilfried Guiblet, coautor del artículo y estudiante de posgrado en Penn State enen el momento de la investigación y ahora es un erudito postdoctoral en el Instituto Nacional del Cáncer ". Pero, hasta el 13% del genoma humano se puede plegar en diferentes conformaciones llamadas 'ADN no B'. Queríamos explorar qué función, si la hubiera,este ADN no B jugó en la variación que vemos en las tasas de mutación entre diferentes regiones del genoma ".
El ADN no B se puede plegar en varias conformaciones diferentes según la secuencia de ADN subyacente. Los ejemplos incluyen G-quadruplex, Z-ADN, H-ADN, hebras deslizadas y varias otras conformaciones. Investigaciones recientes han revelado que noEl ADN B desempeña un papel fundamental en los procesos celulares, incluida la replicación del genoma y la transcripción del ADN en ARN, y que las mutaciones en secuencias no B están asociadas con enfermedades genéticas.
"En un estudio anterior, mostramos que en el sistema artificial de un instrumento de secuenciación de ADN, que utiliza procesos de copia de ADN similares a los de la célula, las tasas de error eran más altas en el ADN no B durante la polimerización", dijo Kateryna Makova, VerneM. Willaman, presidente de Ciencias de la Vida en Penn State y uno de los líderes del equipo de investigación. "Creemos que esto se debe a que la enzima que copia el ADN durante la secuenciación tiene más dificultades para leer ADN no B. Aquí queríamos versi existe un fenómeno similar en las células vivas ".
El equipo comparó las tasas de mutación entre el ADN B y no B en dos escalas de tiempo diferentes. Para observar cambios relativamente recientes, utilizaron una base de datos existente de secuencias de ADN humano para identificar nucleótidos individuales letras en el alfabeto del ADN quevariaban entre los seres humanos. Estos "polimorfismos de un solo nucleótido" SNP representan lugares en el genoma humano donde en algún momento del pasado se produjo una mutación en al menos un individuo. Para observar cambios más antiguos, el equipo también comparó la secuencia del genoma humanoal genoma del orangután.
También investigaron múltiples escalas espaciales a lo largo del genoma humano, para probar si el ADN no B influía en las tasas de mutación en los nucleótidos adyacentes y más alejados.
"Para identificar las diferencias en las tasas de mutación entre el ADN B y no B, utilizamos herramientas estadísticas de 'análisis de datos funcionales' en las que comparamos los datos como curvas en lugar de mirar puntos de datos individuales", dijo Marzia A. Cremona,coautor del artículo, investigador postdoctoral en Penn State en el momento de la investigación y ahora profesor asistente en la Université Laval en Quebec, Canadá. "Estos métodos nos dan el poder estadístico para contrastar las tasas de mutación para los diversos tipos deADN no B contra controles de ADN B ".
Para la mayoría de los tipos de ADN no B, el equipo encontró mayores tasas de mutación. Las diferencias fueron suficientes para que las tasas de mutación del ADN no B impactaran la variación regional en su entorno inmediato. Estas diferencias también ayudaron a explicar una gran parte de la variación que puedeser visto a lo largo del genoma a una escala de millones de nucleótidos.
"Cuando observamos todos los factores conocidos que influyen en la variación regional en las tasas de mutación en todo el genoma, el ADN no B es el mayor contribuyente", dijo Francesca Chiaromonte, presidenta de Huck de Estadística para las Ciencias de la Vida en Penn State y una delos líderes del equipo de investigación. "Hemos estado estudiando la variación regional en las tasas de mutación durante mucho tiempo desde muchos ángulos diferentes. El hecho de que el ADN no B sea un contribuyente tan importante a esta variación es un descubrimiento importante".
"Nuestros resultados tienen implicaciones médicas críticas", dijo Kristin Eckert, profesora de patología y bioquímica y biología molecular en el Penn State College of Medicine, investigadora del Penn State Cancer Institute, autora del artículo y colaboradora del equipo desde hace mucho tiempo."Por ejemplo, los genetistas humanos deberían considerar el potencial de un locus para formar ADN no B al evaluar variantes genéticas candidatas para enfermedades genéticas humanas. Nuestra investigación actual y futura se centra en desentrañar la base mecanicista detrás de las elevadas tasas de mutación enADN. "
Los resultados también tienen implicaciones evolutivas.
"Sabemos que la selección natural puede afectar la variación en el genoma, por lo que para este estudio solo analizamos las regiones del genoma que creemos que no están bajo la influencia de la selección", dijo Yi-Fei Huang, profesor asistente de biología enPenn State y uno de los líderes del equipo de investigación. "Esto nos permite establecer una tasa de mutación de referencia para cada tipo de ADN no B que en el futuro podríamos usar potencialmente para ayudar a identificar firmas de selección natural en estas secuencias".
Debido a sus mayores tasas de mutación, las secuencias de ADN no B podrían ser una fuente importante de variación genética, que es la fuente última de cambio evolutivo.
"Generalmente se piensa que las mutaciones son tan raras que cuando vemos la misma mutación en diferentes individuos, se supone que esos individuos compartieron un ancestro que les transmitió la mutación a ambos", dijo Makova, investigadora del Penn State Cancer Institute."Pero es posible que la tasa de mutación sea tan alta en algunas de estas regiones de ADN no B que la misma mutación podría ocurrir de forma independiente en varios individuos diferentes. Si esto es cierto, cambiaría nuestra forma de pensar sobre la evolución".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Penn State . Original escrito por Sam Sholtis. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
Referencia de la revista :
cite esta página :