Los científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh han descubierto la forma más rápida de identificar anticuerpos monoclonales humanos potentes y neutralizantes contra el SARS-CoV-2, el virus que causa el COVID-19.
El método, así como un trío de estudios exitosos en animales sobre un anticuerpo llamado "Ab1", se describen hoy en la Actas de la Academia Nacional de Ciencias . El Ab1 está en camino de participar en ensayos clínicos en humanos a principios del próximo año.
En un momento dado, el cuerpo humano contiene hasta 10 mil millones de anticuerpos diferentes. Con muestras de unos pocos cientos de personas, el autor principal Dimiter Dimitrov, Ph.D., director del Centro de Pitt para la Terapéutica de Anticuerpos CAT, y su equipoDurante los últimos años, se construyeron múltiples bibliotecas que contienen un total de 1 billón de anticuerpos humanos. Con un número tan grande, es probable que estas bibliotecas contengan un anticuerpo eficaz contra cualquier patógeno; el desafío es identificar los anticuerpos correctos en las bibliotecas, algoel equipo de Pitt lo ha dominado.
"Hacer una biblioteca de anticuerpos diversa es un arte", dijo el coautor John Mellors, MD, jefe de la División de Enfermedades Infecciosas de Pitt y UPMC. "No todos pueden hacerlo. El Dr. Dimitrov y su equipo no solo identificaronterapias potenciales en un tiempo récord, antes de que la mayoría de los estadounidenses se dieran cuenta de que se avecinaba una pandemia, pero al publicar su método, también prepararon mejor al mundo para futuras enfermedades emergentes ".
Por el contrario, el método principal utilizado este año para identificar anticuerpos que neutralizan el SARS-CoV-2 fue encontrar pacientes que se han recuperado del COVID-19, aislar sus células que producen anticuerpos contra el virus y extraer los anticuerpos de esas células.Luego, se deben analizar grandes cantidades de anticuerpos para encontrar aquellos que se unen más estrechamente al virus, lo que agrega más tiempo al proceso de descubrimiento. Entonces, aunque el equipo de Pitt había identificado Ab1 en febrero, las principales compañías no tenían sus anticuerpos monoclonales hastafinales de marzo o principios de abril.
Cuando los científicos chinos publicaron la secuencia genética del SARS-CoV-2 en enero de este año, el equipo de Dimitrov generó rápidamente el dominio de unión al receptor del virus, parte de la proteína de pico que se adhiere a las células humanas, y lo utilizó como "cebo"para analizar sus múltiples bibliotecas de anticuerpos monoclonales. Dimitrov decidió centrarse solo en el dominio de unión al receptor como cebo porque su equipo fue el primero en identificarlo durante el brote original de SARS en 2003 y demostró que es la parte más importante de laproteína de pico para atraer potentes anticuerpos neutralizantes.
Al igual que los buscadores que intentan encontrar oro en ríos de limo durante la Fiebre del oro de California, el equipo de Dimitrov examinó sus bibliotecas contra el dominio de unión del receptor de proteína de pico en febrero, eliminando rápidamente los anticuerpos inútiles y dirigiéndose a los candidatos más prometedores, que bloquean lavirus de unirse al receptor ACE2. El equipo encontró "oro" en sólo seis días.
Ab1 es un anticuerpo monoclonal completamente humano que neutraliza el SARS-CoV-2 al unirse firmemente al virus, evitando que infecte células humanas. En pruebas en hámsteres, ratones normales y ratones modificados genéticamente para expresar el receptor ACE2 humano, elpunto de entrada del SARS-CoV-2 en las células: el Ab1 fue muy eficaz para prevenir y tratar el COVID-19 o su análogo animal. El Ab1 está actualmente en producción y podría agregarse a la Operación Warp Speed u otros ensayos clínicos en humanos a partir de enero2021.
"Las principales diferencias entre nuestro método rápido de 'cribado' y el proceso de 'cribado' utilizado por la mayoría de las empresas este año para descubrir anticuerpos contra el SARS-CoV-2 es que el cribado es mucho más rápido que el cribado, y no tenemos que hacerlo.esperar a que los pacientes infectados se recuperen y produzcan anticuerpos ", dijo Dimitrov." Encontramos nuestro anticuerpo monoclonal en menos de una semana en febrero, lo que validó qué tan bien funcionan nuestros métodos de cribado. Esto ahorrará un tiempo precioso en la aplicación de la terapia de anticuerpos a las personas la próxima vezemerge un virus mortal. "
El mes pasado, Mellors y Dimitrov anunciaron el descubrimiento de Ab8, un anticuerpo de menor tamaño pero muy potente aislado de sus bibliotecas de anticuerpos por Wei Li, Ph.D., director asistente del Centro de Terapéutica de Anticuerpos, quien también descubrió Ab1.Ab8 no está tan avanzado en desarrollo como Ab1, pero al ser una molécula más pequeña, podría administrarse por vía subcutánea o incluso por inhalación, lo que podría hacer que sea más práctico para un uso generalizado.
Ab1 se evaluó mediante colaboraciones con Chien-Te Kent Tseng, Ph.D., en el Centro de Biodefensa y Enfermedades Emergentes de la Rama Médica de la Universidad de Texas UTMB; Ralph Baric, Ph.D., en la Universidad de Carolina del Norteen Chapel Hill UNC; y Darryl Falzarano, Ph.D., en la Universidad de Saskatchewan.
Abound Bio, una empresa respaldada por UPMC recientemente formada, cofundada por Mellors y Dimitrov, ha licenciado Ab1 y Ab8 para el desarrollo mundial.
Los autores adicionales de esta investigación son Chuan Chen, Ph.D., Zehua Sun, Ph.D., Xianglei Liu, MD, Ph.D., Doncho V. Zhelev, Ph.D., Liyong Zhang, Ph.D., y Ye-Jin Kim, Ph.D., todos de Pitt; Aleksandra Drelich, Ph.D., de UTMB; David R. Martinez, Ph.D., Lisa E. Gralinski, Ph.D., Alexandra Schäfer, Ph.D., y Sarah R. Leist, Ph.D., todos de UNC; Swarali S. Kulkarni, M.Sc., de la Universidad de Saskatchewan; Eric C. Peterson, MS, y Alex Conrad, MS,MBA, ambos de Abound Bio.
Esta investigación fue financiada por las subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud F32 AI152296, T32 AI007151, AI132178, AI108197 y P30CA016086, así como por UPMC y Burroughs Wellcome Fund.
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Materiales proporcionado por Universidad de Pittsburgh . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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