Utilizando un sofisticado mapeo genómico en 3D y la integración con datos públicos resultantes de estudios de asociación de todo el genoma GWAS, los investigadores del Children's Hospital of Philadelphia CHOP han encontrado correlaciones genéticas significativas entre la enfermedad inflamatoria intestinal EII y el estrés y la depresión.Los investigadores continuaron implicando nuevos genes involucrados en el riesgo de EII que están enriquecidos tanto en neuronas hipotalámicas derivadas, de una parte del cerebro que tiene un papel vital en el control del estrés y la depresión, como en organoides derivados de las células del colon, una región más comúnmente estudiada enel contexto de la EII.
Los hallazgos se publicaron en Gastroenterología y Hepatología Celular y Molecular .
"Nuestros resultados implican un papel del hipotálamo en la susceptibilidad genética a la EII", dijo el autor principal Struan Grant, PhD, director del Centro de Genómica Espacial y Funcional de CHOP y Presidente de Investigación en Diabetes de Daniel B. Burke."Los datos epidemiológicos han mostrado anteriormente una superposición entre la EII y el estrés y la depresión, y ahora hemos generado datos genómicos para respaldar esa asociación. Nuestros resultados sugieren que el hipotálamo justifica un estudio adicional en el contexto de la patogénesis de la EII".
La EII, que incluye tanto la enfermedad de Crohn EC como la colitis ulcerosa CU, es principalmente una afección inmunomediada caracterizada por una inflamación desregulada del tracto gastrointestinal. El curso de la enfermedad varía de brotes crónicamente activos a intermitentes o raros.y se sabe que los factores ambientales contribuyen a la patogenia de la EII, incluidos más de 230 loci para la enfermedad que se han informado a través de análisis GWAS. Muchos de los genes que residen en estos loci han sido implicados en vías relacionadas con el sistema inmunológico y el microbioma.
Sin embargo, también hay cada vez más pruebas de una asociación clínica de la EII con el estrés y la depresión. Dado el papel del hipotálamo en las respuestas al estrés y en la patogenia de la depresión, los investigadores decidieron explorar el papel genético del hipotálamo en la EII.
Para empezar, los investigadores realizaron análisis de correlación genética entre la EII y la depresión para evaluar el grado de similitud genética entre las dos condiciones, utilizando datos disponibles públicamente. El equipo de investigación utilizó la depresión como un sustituto del estrés porque hay un número limitado de GWASLos esfuerzos se centraron en una definición coherente de estrés, mientras que, por el contrario, la genética de la depresión ha sido relativamente bien estudiada, lo que ha dado como resultado un trabajo grande y relativamente uniforme
Al analizar once enfermedades autoinmunes en busca de correlaciones con la depresión, los investigadores encontraron que la EII era el rasgo más estadísticamente significativo correlacionado positivamente con la depresión, aunque se observó que el asma y la esclerosis múltiple también estaban altamente correlacionados.
Luego, el equipo de investigación realizó más análisis para validar la correlación entre la EII y la depresión. Primero, midieron el enriquecimiento de las variantes genéticas asociadas con la EII en los patrones genómicos 3D dentro de las neuronas hipotalámicas HN y los colonoides de biopsias rectalesy encontraron un aumento de cuatro veces muy significativo en las HN y un aumento de siete veces en el entorno colonoide más conocido. Luego, los investigadores utilizaron un enfoque sofisticado de "mapeo de variante a gen" ideado en CHOP para determinar qué genes están implicados enLa patogenia de la EII en estas señales enriquecidas. Luego, al evaluar los genes implicados, los investigadores buscaron vías potencialmente influenciadas por variantes genéticas asociadas a la EII.
A través de este esfuerzo de mapeo de variante a gen, los investigadores implicaron a 25 genes en las HN para conferir riesgo de EII. Once de esos genes tienen funciones conocidas en el cerebro, en particular CREM, CNTF y RHOA, que son genes que codifican clavesreguladores del estrés. Siete de esos genes también estaban implicados en los colonoides. En términos de vías, los investigadores observaron un enriquecimiento general de las vías de señalización hormonal, además del enriquecimiento esperado en las vías de señalización inmunológica y microbioma.
"Proponemos que algunas variantes asociadas con la EII alteran el eje hipotálamo-pituitario-adrenal y las respuestas al estrés, lo que a su vez podría desempeñar un papel en la predisposición de los pacientes a esta enfermedad y exacerbar su presentación", dijo Grant. "Se justifican estudios futuros.para refinar nuestra comprensión del papel del hipotálamo en la aparición de la EII ".
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Materiales proporcionado por Hospital de Niños de Filadelfia . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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