Aproximadamente la mitad de todos los tumores tienen mutaciones del gen p53, normalmente responsable de prevenir el cáncer. Ahora, los científicos de UT Southwestern han descubierto un nuevo papel para p53 en su lucha contra los tumores: evitar que los retrotransposones, o "genes saltarines", saltenalrededor del genoma humano. En las células con p53 faltante o mutado, el equipo encontró que los retrotransposones se mueven y se multiplican más de lo habitual. El hallazgo podría conducir a nuevas formas de detectar o tratar cánceres con mutaciones de p53.
"Hay literatura de larga data que asocia los retrotransposones con el cáncer", dice John Abrams, Ph.D., profesor de biología celular en UTSW y autor principal del estudio publicado recientemente en Genes y desarrollo . "Lo que hace este trabajo es proporcionar el primer vínculo empírico entre p53 y retrotransposones en humanos".
El papel de p53 como gen anticanceroso o supresor de tumores está bien establecido. Actúa bloqueando el crecimiento celular o induciendo el suicidio celular cuando las células están sometidas a estrés o se dividen de forma anormal, como es el caso de los tumoresPero los investigadores se han preguntado durante mucho tiempo si el gen tiene otra función. Incluso cuando los objetivos previamente conocidos de p53 genes implicados en el crecimiento y la muerte celular se eliminan o mutan, p53 todavía protege a las células del cáncer, lo que sugiere objetivos adicionales desconocidos.Además, el gen se encuentra a lo largo de la evolución, incluso en organismos unicelulares antiguos.
"Estos genes existían mucho antes de la necesidad de bloquear el cáncer", dice Abrams. "Mi laboratorio se ha preguntado qué impulsó originalmente la evolución de los genes p53 y si ese conocimiento puede ayudarnos a atacar el cáncer".
Los retrotransposones son tramos de ADN que, después de transcribirse en ARN, pueden insertarse en nuevos puntos del genoma. Estos elementos genéticos móviles se consideran beneficiosos hasta cierto punto; pueden ayudar a que los genes evolucionen con nuevas funciones. Sin embargo, tambiéntienen el potencial de mezclar genomas e insertarse en genes que son críticos para la salud y el crecimiento celular, contribuyendo potencialmente al cáncer.
En 2016, Abrams y sus colegas descubrieron que los retrotransposones eran especialmente móviles cuando p53 se inactivaba en células de moscas y peces. En el nuevo trabajo, se propusieron estudiar si lo mismo ocurría en las células humanas.
Cuando los investigadores utilizaron la tecnología de edición de genes CRISPR-Cas9 para eliminar p53 de las células humanas, encontraron que la abundancia de retrotransposones aumentó rápidamente. Las células derivadas de cánceres y tejido pulmonar normal que fueron diseñadas para carecer de p53 tenían aproximadamente cuatro veces la tasadel movimiento de retrotransposón que las células que todavía contienen p53.
El equipo de Abrams también introdujo un retrotransposón sintético marcado con fluorescencia en las células que les permitía seguir el movimiento del retrotransposón en todo el genoma en tiempo real. Los resultados fueron similares a los de su primer experimento; el retrotransposón era aproximadamente cuatro veces más móvil,y, por lo tanto, se volvió más frecuente con el tiempo cuando las células carecían de p53. El hallazgo sugiere que una forma en la que p53 actúa para prevenir el cáncer es bloqueando los retrotransposones para que no conduzcan a otras mutaciones que causan cáncer.
"En la clínica, se podría usar esta información para detectar o mitigar los cánceres provocados por p53 cuantificando o bloqueando la actividad de los retrotransposones", dice Abrams. Una biopsia líquida, por ejemplo, podría desarrollarse para detectar una sobreabundancia de retrotransposones que,teóricamente, puede preceder a los cánceres o ser más fáciles de detectar que otras mutaciones del cáncer.
El equipo de investigación solidificó aún más el vínculo entre p53 y retrotransposones al mostrar que la proteína p53 se une directamente a una región de los retrotransposones humanos. Y demostró que un fármaco que bloquea la capacidad de los retrotransposones para copiarse a sí mismos previene la inflamación que de otro modo se observa en célulasniveles de movimiento de retrotransposones. Se necesita más trabajo para determinar si un fármaco dirigido a los retrotransposones podría ralentizar o detener el crecimiento de los cánceres existentes.
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Materiales proporcionado por UT Southwestern Medical Center . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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