En uno de cada 100,000 bebés, una mutación en el gen GALC causa un trastorno incurable y siempre fatal conocido como enfermedad de Krabbe infantil o leucodistrofia de células globoides. La mayoría de los niños con esta afección mueren antes de cumplir 2 años.
Una condición paralela también afecta naturalmente a los perros, que generalmente muestran síntomas de la enfermedad a las seis semanas de edad y sucumben a ella en unos pocos meses. Un estudio en el Revista de investigación clínica JCI, dirigido por Charles Vite de la Facultad de Medicina Veterinaria, describe una terapia génica eficaz para la enfermedad de Krabbe en perros con un impacto duradero. Los perros que recibieron el tratamiento han vivido hasta los 4 años de edad y más sin síntomas significativos.El trabajo destaca el potencial de un enfoque de tratamiento similar en los niños.
"Esta enfermedad no tiene una buena terapia", dice Vite, profesor de neurología y autor principal del nuevo trabajo. "Hemos estado observando esta enfermedad en perros desde la década de 1990, pero en realidad fue el cambio a unnuevo vector de terapia génica que nos dio la oportunidad de tratarlo con un gran efecto en el sistema nervioso ".
La enfermedad de Krabbe se encuentra entre un grupo de afecciones conocidas como enfermedades de almacenamiento lisosómico, que se caracterizan por la acumulación de materiales en pequeños contenedores llamados lisosomas dentro de las células. Normalmente, el gen GALC codifica una enzima que descompone los lípidos en el cuerpo. En la enfermedad de Krabbe,el GALC mutado hace que los lípidos se acumulen, lo que da como resultado un crecimiento deformado de la capa que contiene lípidos de las células nerviosas, la vaina de mielina, lo que conduce a una señalización alterada de las células nerviosas.sordera y parálisis.
Un trasplante de médula ósea dentro del primer mes de vida puede evitar que los síntomas surjan en aproximadamente el 30% de los bebés, pero el procedimiento es extremadamente riesgoso. "Realmente se necesita un nuevo tratamiento", dice Vite.
La enfermedad de Krabbe fue una de las primeras enfermedades genéticas pediátricas para las que se encontró un trastorno hereditario paralelo en los perros. Los caninos con la afección forman parte del Centro de referencia de Penn Vet para modelos animales de enfermedades genéticas humanas, lo que permite la investigación de nuevas terapias.
Para mitigar los efectos de la enfermedad, los investigadores sabían que llevar una versión saludable del gen GALC al cerebro era crucial. Pudieron progresar al hacerlo mediante el uso de un vector particular para administrar el gen GALC, el vector AAV9, que se ha utilizado eficazmente en terapias genéticas experimentales para otras enfermedades neurológicas y parece ser el mejor candidato para la aprobación de la FDA.
El lugar del parto también fue importante. "Decidimos que inyectaríamos en el líquido cefalorraquídeo a través de la parte posterior de la cabeza, que es el medio más eficaz para llegar al cerebro", dice Vite.
Los investigadores usaron una dosis alta y baja de la terapia génica, administrándola a perros que tenían dos semanas de edad, antes de que aparecieran los síntomas, o seis semanas, después de que los síntomas neurológicos habían comenzado a aparecer.
Vite y sus colegas estaban preocupados de que el simple hecho de administrar una copia normal de GALC podría no aliviar por completo los síntomas de la afección, que se deben en parte a la acumulación de un compuesto tóxico llamado psicosina a partir del metabolismo errante de la enzima GALC mutante. Pero el equipoestaba emocionado por los dramáticos resultados.
Los perros que recibieron la terapia génica de dosis alta antes de la aparición de los síntomas no solo tenían una mielinización saludable en sus cerebros, sino que la terapia génica también mantuvo la mielinización del sistema nervioso periférico. "Eso fue una gran sorpresa para nosotros", dice Vite."Que inyectar una terapia génica en el líquido cefalorraquídeo puede afectar positivamente tanto el sistema nervioso central como el periférico fue realmente emocionante". Estos perros también han vivido sin síntomas durante más de cuatro años.
Incluso los perros tratados después de que comenzaron a mostrar síntomas vivieron significativamente más tiempo con la terapia que sin ella. Sin embargo, la dosis más baja de terapia génica resultó en una forma intermedia de la enfermedad, lo que subraya la importancia de identificar la dosis correcta al traducir lahallazgos a los niños.
Allison Bradbury, ex investigadora postdoctoral de Vite y autora principal del artículo de la JCI, ahora es investigadora en el Nationwide Children's Hospital y hará un seguimiento del trabajo para comprender cómo la terapia reduce los niveles de psicosina en todo el cuerpo.
El grupo de Vite, mientras tanto, espera determinar cómo se pueden usar las diferencias de tamaño y biología entre perros y niños para identificar una dosis efectiva para ambos.
Y dado el efecto de la terapia que el equipo observó en los nervios periféricos, Vite está entusiasmado con las perspectivas de tal enfoque no solo en la enfermedad de Krabbe sino en otras enfermedades que involucran el sistema nervioso periférico.
"La esperanza es utilizar el modelo como un método para comprender los mecanismos que funcionan en los nervios periféricos y cómo podemos atacar las neuropatías periféricas", dice Vite.
El estudio fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud subvenciones NS096087, OD010939, NS093898, HD096115 y NS065808.
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Materiales proporcionado por Universidad de Pennsylvania . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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