Una pequeña modificación química en una de las proteínas más abundantes e importantes en las células, la actina, ha sido un tanto misteriosa durante mucho tiempo, su función no se comprende completamente, pero los científicos de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania ahora han tomado una gran decisiónpaso para aclarar el misterio.
Los científicos, que informan su descubrimiento sobre la modificación postraduccional de la actina en Avances científicos , creo que su descubrimiento arroja luz sobre la construcción de la vida, similar a entender cómo nace una estrella o se forma un agujero negro. Esta información fundamental puede informar la investigación sobre una amplia gama de enfermedades, incluidas la debilidad muscular y la inmunidadsíndromes de deficiencia causados por defectos o fallas en la actina.
La investigación muestra cómo se modifica la actina, y debería acelerar la investigación adicional sobre cómo funciona y se regula la actina en las células. Los investigadores utilizaron cristalografía de rayos X y otras técnicas avanzadas para revelar la estructura a escala atómica de la actina a medida que se modificapor un enzima asociado durante la unión de un grupo de átomos, llamado grupo acetilo, al comienzo de la cadena de aminoácidos que forma la proteína. La modificación, llamada acetilación N-terminal, puede ocurrir en la gran mayoría de las proteínas humanas.y se cree que tiene funciones biológicas importantes. Sin embargo, en el caso de la actina, esas funciones no han sido del todo claras.
Los hallazgos también iluminan la biología general de la acetilación N-terminal. De hecho, esta es la primera vez que se determina la estructura a escala atómica de cualquier proteína, ya que se está modificando de esta manera.
"Estos son hallazgos fundamentales que amplían nuestra comprensión de cómo funciona la actina y también cómo funciona la acetilación N-terminal", dijo el autor principal del estudio, Roberto Domínguez, PhD, profesor presidencial de fisiología William Maul Measey en Penn.
La importancia de Actin se subraya por el hecho de que en las células de mamíferos es la proteína más abundante en el citoplasma, el espacio fuera del núcleo. Es mejor conocido por formar estructuras en forma de cable llamadas filamentos, que constituyen gran parte del soporte "esqueleto "de las células, y también desempeñan papeles clave en la división celular y en la capacidad de las células para moverse en los tejidos.
La acetilación N-terminal puede ocurrir en la actina, como ocurre en más del 80 por ciento de las proteínas humanas, y parece ayudar a regular la capacidad de la actina para formar filamentos. Sin embargo, las funciones precisas de esta modificación nunca han sido claras, y los científicos:- un equipo dirigido por Domínguez y un equipo de colaboradores en la Universidad de Bergen en Noruega dirigido por el Dr. Thomas Arnesen - descubrieron la enzima que cataliza la acetilación N-terminal de actina solo en 2018.
Esa enzima, NAA80, es una de las siete enzimas que realizan la acetilación N-terminal en proteínas humanas, pero es especial porque funciona solo con actina. En el nuevo estudio, Domínguez y Arnesen y sus colegas siguieron su descubrimiento de NAA80al explorar cómo actúa selectivamente sobre la actina entre miles de otras proteínas en la célula.
Uno de sus hallazgos clave fue que NAA80 no reconoce y acetila actina cuando la proteína se ensambla en filamentos. Acetila actina cuando existe como una molécula separada, llamada monómero. Sin embargo, la acetilación N-terminal más eficiente ocurrecuando la actina se une a otra proteína llamada profilina, una conocida pareja de actina, y que está estrechamente involucrada en la formación de filamentos de actina y, como la actina, también es muy abundante en la célula.
"Fue una sorpresa para nosotros encontrar que esta proteína, NAA80, parece haber evolucionado para reconocer no solo la actina sino el complejo profilina-actina", dice Domínguez. "Sugiere que la profilina tiene un papel como 'acompañante'que permite que la actina sea N-terminalmente acetilada antes de la formación del filamento ".
El equipo utilizó la cristalografía de rayos X para construir una imagen a escala atómica de este complejo de tres vías actina-profilina-NAA80. Es la primera vez que los científicos logran resolver la estructura atómica de una N-acetiltransferasa en el actode agregar un grupo acetilo a otra proteína.
El logro reveló cómo la estructura especial de NAA80 le permite reconocer y acetilar específicamente las seis variantes o "isoformas" de actina que ocurren en las células humanas, a pesar de que el sitio en la proteína donde difieren estas variantes de actina también es el sitioque acetilatos NAA80.
"Las características estructurales y funcionales que descubrimos en este estudio también explican cómo NAA80 realiza la acetilación N-terminal solo en actina y no en otras proteínas", dijo Domínguez.
El estudio representa un avance básico en biología celular pero, en general, a medida que los científicos desarrollen una imagen más detallada de las funciones y la dinámica de la actina en las células, comprenderán mejor los muchos trastornos en los que se interrumpen esas funciones y dinámicas. Estos incluyen los músculosy la función cardíaca, el desarrollo de tejidos y el movimiento de numerosos patógenos y células cancerosas durante la metástasis.
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Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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