En un análisis pan-cáncer sin precedentes de genomas completos, los investigadores del Instituto de Ontario para la Investigación del Cáncer OICR han descubierto nuevas regiones de ADN no codificante que, cuando se alteran, pueden conducir al crecimiento y progresión del cáncer.
El estudio, publicado hoy en célula molecular , revela nuevos mecanismos de progresión de la enfermedad que podrían conducir a nuevas vías de investigación y, en última instancia, a mejores pruebas de diagnóstico y terapias de precisión.
Aunque estudios anteriores se han centrado en el dos por ciento del genoma que codifica proteínas, conocido como genes, este estudio analizó los patrones de mutación dentro de las vastas regiones no codificantes del ADN humano que controlan cómo y cuándo se activan los genes.
"Las mutaciones impulsoras del cáncer son relativamente raras en estas grandes regiones no codificantes que a menudo se encuentran lejos de los genes, lo que presenta grandes desafíos para el análisis sistemático de datos", dice el Dr. Jüri Reimand, investigador de OICR y autor principal del estudio.
"Con la tecnología de herramientas estadísticas novedosas y datos de secuenciación del genoma completo de más de 1.800 pacientes, encontramos evidencia de nuevos mecanismos moleculares que pueden causar cáncer y dar lugar a tumores más agresivos".
El grupo de investigación analizó más de 100.000 secciones del genoma de cada paciente, centrándose en las regiones no codificantes que a menudo se pasan por alto y que interactúan con los genes a través del genoma tridimensional. Se predijo que una de las 30 regiones clave descubiertas tendría un papel importanteen la regulación de un gen antitumoral conocido en las células cancerosas, a pesar de estar a más de 250.000 pares de bases del gen en el genoma. El grupo realizó experimentos funcionales y de edición del genoma CRISPR-Cas9 en líneas celulares humanas para explorar las propiedades de conducción del cáncer deesta región no codificante.
"Caracterizamos varias regiones no codificantes potencialmente involucradas en la oncogénesis, pero solo hemos arañado la superficie", dice Reimand. "Con nuestros algoritmos y los conjuntos de datos en rápido crecimiento de los genomas y perfiles epigenéticos de pacientes con cáncer, esperamos poderfuturos descubrimientos que podrían conducir a nuevas formas de predecir cómo progresará el cáncer de un paciente y, en última instancia, a nuevas formas de abordar la enfermedad de un paciente o diagnosticarla con mayor precisión ".
El grupo de investigación de Reimand desarrolló los métodos estadísticos detrás de este estudio y los puso a disposición de la comunidad de investigadores de forma gratuita. Estos métodos se han probado rigurosamente con otros algoritmos de todo el mundo.
"Examinar el genoma no codificante es realmente importante porque estas vastas secciones regulan nuestros genes y pueden activarlos y desactivarlos. Las mutaciones en estas regiones pueden hacer que estos interruptores reguladores actúen de manera anormal y potencialmente causen, o avancen, el cáncer", dice Helen Zhu, estudiante de OICR y coautora primera del estudio." Hemos demostrado que nuestro método, llamado ActiveDriverWGS, puede excavar estas regiones y señalar áreas específicas que son importantes para el crecimiento del cáncer ".
"Aunque estas mutaciones conductoras candidatas son raras, ahora tenemos la primera evidencia experimental de que una de las regiones mutadas regula los genes y las vías del cáncer en líneas celulares humanas", dice el Dr. Liis Uusküla-Reimand, investigador asociado en The Hospital for SickChildren SickKids y coautor principal del estudio. "A medida que la comunidad de investigación recopila más datos, planeamos profundizar en estas regiones para comprender cómo las mutaciones alteran la regulación genética y la arquitectura de la cromatina en tipos específicos de cáncer para permitir el desarrollo denuevas terapias de precisión para pacientes con estas enfermedades ".
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Materiales proporcionado por Instituto de Ontario para la Investigación del Cáncer . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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