Un nuevo enfoque para programar células inmunes que combaten el cáncer llamadas células CAR-T puede prolongar su actividad y aumentar su efectividad contra las células cancerosas humanas cultivadas en el laboratorio y en ratones, según un estudio realizado por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford.
La capacidad de eludir el agotamiento que las células modificadas genéticamente experimentan a menudo después de su explosión inicial de actividad podría conducir al desarrollo de una nueva generación de células CAR-T que pueden ser eficaces incluso contra cánceres sólidos, un objetivo que tiene hasta ahoraahora los investigadores eludidos.
Los estudios se realizaron en ratones que albergan leucemia humana y células de cáncer de hueso. Los investigadores esperan comenzar los ensayos clínicos en personas con leucemia dentro de los próximos 18 meses y eventualmente extender los ensayos para incluir cánceres sólidos.
"Sabemos que las células T son lo suficientemente poderosas para erradicar el cáncer", dijo Crystal Mackall, MD, profesora de pediatría y medicina en Stanford y directora asociada del Stanford Cancer Institute. "Pero estas mismas células T han evolucionado para tenerfrenos naturales que reducen la potencia de su respuesta después de un período de actividad prolongada. Hemos desarrollado una forma de mitigar esta respuesta de agotamiento y mejorar la actividad de las células CAR-T contra los cánceres de sangre y sólidos ".
Mackall, quien también es director del Centro de Stanford para la Terapia de Células del Cáncer y del centro de investigación de Stanford del Instituto Parker para la Inmunoterapia del Cáncer, trata a niños con cánceres de la sangre en el Centro Bass para el Cáncer Infantil y Enfermedades de la Sangre en Stanford Children's Health.
Mackall es el autor principal del estudio, que se publicará el 4 de diciembre en Naturaleza . La ex becaria postdoctoral Rachel Lynn, PhD, es la autora principal.
células del paciente genéticamente modificadas
Células CAR-T es una abreviatura de células T receptoras de antígeno quimérico. Modificadas genéticamente a partir de las células T del propio paciente, las células CAR-T están diseñadas para rastrear y matar células cancerosas mediante el reconocimiento de proteínas específicas en la superficie de las células. CAR-La terapia con células T llegó a los titulares en todo el mundo en 2017 cuando la Administración de Alimentos y Medicamentos aceleró su aprobación para el tratamiento de niños con leucemia linfoblástica aguda en recaída o que no responde. Más adelante ese año, también se aprobó una versión del tratamiento CAR-T para adultoscon algunos tipos de linfoma.
Pero aunque los cánceres de la sangre a menudo responden de manera impresionante al tratamiento con CAR-T, menos de la mitad de los pacientes tratados experimentan un control a largo plazo de su enfermedad, a menudo porque las células CAR-T se agotan, perdiendo su capacidad de proliferar de manera robusta y atacar activamentecélulas cancerosas. Superar este agotamiento ha sido un objetivo clave de los investigadores del cáncer durante varios años.
Lynn y Mackall recurrieron a una técnica desarrollada conjuntamente en el laboratorio de Howard Chang, MD, PhD, profesor de genómica del cáncer de Virginia y DK Ludwig y profesor de genética en Stanford, para comprender más sobre lo que sucede cuando las células T se agotany si sería posible inhibir este agotamiento. La técnica, llamada ATAC-Seq, identifica áreas del genoma donde los circuitos reguladores sobreexpresan o subexpresan genes.
"Cuando usamos esta técnica para comparar los genomas de las células T sanas y agotadas", dijo Mackall, "identificamos algunas diferencias significativas en los patrones de expresión génica". En particular, los investigadores descubrieron que las células T agotadas demuestran un desequilibrio en elactividad de una clase importante de genes que regulan los niveles de proteínas en las células, lo que lleva a un aumento de proteínas que inhiben su actividad.
Cuando los investigadores modificaron las células CAR-T para restablecer el equilibrio mediante la sobreexpresión de c-Jun, un gen que aumenta la expresión de proteínas asociadas con la activación de las células T, vieron que las células permanecían activas y proliferaban en el laboratorio incluso en condiciones queNormalmente, los ratones inyectados con células de leucemia humana vivieron más tiempo cuando se trataron con las células CAR-T modificadas que con las células CAR-T normales. Además, las células CAR-T que expresan c-Jun también pudieron reducirla carga tumoral y extender la vida útil de los ratones de laboratorio con un cáncer de hueso humano llamado osteosarcoma.
"Aquellos de nosotros en el campo de las células CAR-T nos hemos preguntado durante algún tiempo si estas células también podrían usarse para combatir tumores sólidos", dijo Mackall. "Ahora hemos desarrollado un enfoque que hace que las células sean resistentes al agotamiento y mejoresu actividad contra tumores sólidos en ratones. Aunque se necesita más trabajo para probar esto en humanos, tenemos la esperanza de que nuestros hallazgos conduzcan a la próxima generación de células CAR-T y marquen una diferencia significativa para las personas con muchos tipos decánceres. "
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Medicina de Stanford . Original escrito por Krista Conger. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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