Hallazgos de un nuevo estudio innovador dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina Geisel de Dartmouth y publicado esta semana en Microbiología de la naturaleza revelar que la forma en que los hongos patógenos humanos forman colonias puede afectar significativamente su capacidad de causar enfermedades.
Altamente diversas y adaptables, estas colonias, conocidas como biopelículas, permiten que los hongos patógenos invasivos como Aspergillus fumigatus crezcan y prosperen, infectando los pulmones de los pacientes, incluso en circunstancias ambientales exigentes.
"Es un tipo de infección que la mayoría de las personas no tienen que preocuparse, ya que nuestro sistema inmunológico ha evolucionado para permitirnos ser resistentes a los hongos en el medio ambiente", explica Robert Cramer, PhD, profesor de microbiología yinmunología en Geisel y autor principal del estudio.
Pero para los pacientes con enfermedades como el cáncer, que toman medicamentos o terapias que inhiben su sistema inmunológico, las infecciones pueden ser letales ". Dado que los hongos son algunos de nuestros parientes más cercanos genéticamente, los medicamentos que tenemos para el tratamiento son limitados y muy tóxicos", dice Cramer." El gran desafío al que nos enfrentamos es tratar de desarrollar nuevas terapias dirigidas a estas infecciones en pacientes críticos, que no las enfermen pero que también puedan evitar que estos organismos causen morbilidad y mortalidad ".
Para este fin, en el estudio, los investigadores buscaron evaluar cómo un estresor ambiental importante impacta la progresión de la enfermedad en la aspergilosis invasiva, una enfermedad causada por el moho Aspergillus fumigatus, e identificar los factores genéticos fúngicos involucrados en este proceso.
"Nuestro proyecto se basó en un trabajo previo que Robb había realizado, que demostró que dentro de las lesiones en el pulmón donde crece el hongo en realidad hay muy poco oxígeno disponible", dice Caitlin Kowalski, Guarini '20, un candidato a doctorado en elCramer Lab en Geisel y primer autor del estudio: "Esto ejerce una gran presión sobre el hongo, pero algunas cepas pueden crecer en un ambiente hipóxico deficiente en oxígeno mejor que otras".
En colaboración con Jason Stajich, PhD, un experto en genómica de la Universidad de California-Riverside, el equipo utilizó un enfoque de evolución experimental, exponiendo el patógeno a condiciones de bajo oxígeno para identificar genes y mecanismos involucrados en la aptitud de bajo oxígeno. Luego, seleccionarone identificó una mutación específica que causó cambios clave en la función del gen.
"No solo la cepa que aislamos terminó creciendo mejor con poco oxígeno, sino que fue más capaz de causar enfermedades en un modelo murino de infección donde sabemos por estudios previos que los pulmones se vuelven hipóxicos", dice Kowalski."En el proceso pudimos atribuir la función a un gen que antes se desconocía que tuviera algún papel en la fisiología y virulencia de Aspergillus".
Trabajando con Carey Nadell, PhD, profesor asistente de ciencias biológicas en Dartmouth College, Kowalski y sus colegas también pudieron usar técnicas avanzadas de microscopía que revelaron diferencias en la arquitectura filamentosa de la cepa.
"Creo que esa es la otra gran conclusión del proyecto de Caitlin, además del nuevo descubrimiento de genes", dice Cramer. "Es decir, la apariencia del organismo puede decirnos algo sobre cómo se va a comportar en el pulmón- en este caso, cómo esta morfología particular le da al organismo la capacidad de ser más virulento y causar más daño al huésped ".
Comprender estas características es un paso importante en el desarrollo de terapias más efectivas para los pacientes ". Para estas cepas que se ven diferentes y causan más inflamación, es posible que necesitemos incorporar más terapias dirigidas al huésped, y nuestro campo se está moviendo en esta dirección,- para amortiguar la respuesta inmune y permitir que los antifúngicos tengan más tiempo para funcionar ", explica.
Cramer da crédito al Burroughs Wellcome Fund, del cual es investigador en la patogénesis de enfermedades infecciosas, como una fuente clave de apoyo para la investigación.
"La beca me permite tomar algunos riesgos con ciertos proyectos, en los que estás en un territorio desconocido y no sabes lo que vas a encontrar", dice. "Me valió la pena muy bien en esonos permitió generar algunos datos valiosos, que ya nos están ayudando a obtener otros fondos de subvención, como los del NIH, que ayudarán a apoyar la carrera de Caitlin y nuestros esfuerzos generales para reducir la carga de enfermedad causada por este organismo ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por La Escuela de Medicina Geisel en Dartmouth . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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