Las proteínas mal plegadas deben eliminarse rápidamente, ya que pueden formar agregados tóxicos en las células. Ludwig-Maximilians-Universitaet LMU en los biólogos de Munich han estudiado cómo se desencadena este proceso en las mitocondrias e identificaron una señal de alarma general que lo activa.
Las proteínas pueden realizar sus funciones biológicas solo si se pliegan en la forma tridimensional correcta. Como regla general, esta conformación está determinada en gran medida por la secuencia de aminoácidos de una proteína, pero muchas proteínas requieren factores accesorios para plegarse adecuadamente.el plegamiento de proteínas está perturbado como en presencia de estrés oxidativo, por ejemplo, no solo las proteínas inactivas se acumulan, sino que también pueden generar agregados altamente tóxicos, sin embargo, las células han desarrollado un mecanismo de control de calidad que monitorea el plegamiento de proteínas.se detecta una proteína mal plegada, se activa un proceso conocido como Respuesta de proteína desplegada UPR, que asegura que la proteína se degrada y se restaura la función celular normal.Utilizando el nematodo Caenorhabditis elegans como su modelo experimental, biólogos de la UGL dirigidos por Stéphane Rollandpreguntaron cómo se desencadena esta respuesta al estrés en las mitocondrias e identificaron un mecanismo fundamental que regula el EPU en estos orgánulos.n la revista líder Informes de celda .
La maquinaria UPR se encuentra en varios de los diversos compartimentos intracelulares unidos a la membrana que se encuentran en las células eucariotas, de modo que los errores en el plegamiento de proteínas en cualquier parte de la célula pueden tratarse rápidamente. Las mitocondrias, que proporcionan energía química a la célula, representanuno de esos compartimentos. Estudios anteriores sobre C. elegans habían indicado que el factor de transcripción ATFS-1 desempeña un papel importante en el inicio del EPU en estos orgánulos. Normalmente, el ATFS-1 se importa a las mitocondrias y se degrada rápidamente. Sin embargo, cuando las mitocondrias sonbajo estrés, la proteína se redirige al núcleo celular. Allí activa la transcripción de genes que codifican proteínas que implementan el UPR en las mitocondrias. Además, esta vía de señalización se ha conservado evolutivamente, al menos en parte, de los nematodos amamíferos.
"Hasta ahora, la naturaleza precisa de la señal que desencadena esta respuesta de estrés celular no se entendía completamente", explica Rolland. "Por lo tanto, llevamos a cabo una extensa pantalla de todo el genoma diseñada para identificar sistemáticamente todos los genes y procesos biológicos queestán involucrados en la activación de la UPR en las mitocondrias ". La pantalla mostró que la inactivación de 171 genes activan la UPR en las mitocondrias, y muchos de sus productos proteicos se localizan en las mitocondrias. Además, la inactivación de muchos de estos genes conduce a una reducción enel nivel del potencial electroquímico a través de la membrana interna mitocondrial. Esta caída en el potencial de la membrana mitocondrial se acompaña de una disminución en la tasa de importación de proteínas en el orgánulo, que luego es seguida por la activación del EPU ". Creemos que la disminución deEl potencial de membrana mitocondrial sirve como una señal general para la inducción del EPU mitocondrial ", dice Rolland.
Las proteínas mitocondriales contienen una secuencia de aminoácidos N-terminal que es responsable de su orientación a las mitocondrias. Estas llamadas secuencias de orientación mitocondriales pueden ser "fuertes" o "débiles" dependiendo de su composición de aminoácidos. Mientras que las proteínas con "fuerte""Las secuencias de direccionamiento mitocondrial pueden importarse a las mitocondrias incluso con un bajo potencial de membrana, las proteínas con secuencias de direccionamiento mitocondrial" débiles no pueden. Rolland y sus colegas proponen que el factor de transcripción ATFS-1, que tiene una secuencia de direccionamiento mitocondrial "débil", actúa comoun sensor, que detecta y reacciona a una disminución en el potencial de membrana mitocondrial. Si el potencial se vuelve anormalmente bajo, se bloquea la importación de ATSF-1 en la mitocondria. El aumento resultante en su concentración en el citoplasma conduce a su absorción en el núcleo, donde activa la transcripción de genes necesarios para el EPU mitocondrial. Las proteínas codificadas por estos genes tienen targettin mitocondrial "fuerte"secuencias g y, por lo tanto, pueden importarse a las mitocondrias a pesar de su bajo potencial de membrana para restaurar la función mitocondrial.
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Materiales proporcionado por Ludwig-Maximilians-Universität München . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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