Como el brote de fiebre de Lassa de este año en Nigeria finalmente está disminuyendo, el recuento total llegó a más de 600 personas infectadas, una cuarta parte de ellas muertas. Miles más mueren cada año, sin contar en las aldeas rurales de África occidental. Con una ola anualde infecciones y nuevas cepas virales emergentes, nunca ha sido más importante comprender las características de una respuesta inmune ampliamente protectora para desarrollar tratamientos efectivos, o mejor aún, una vacuna.
Un nuevo estudio, publicado en la edición del 8 de agosto de 2019 de Celda por un equipo de investigadores dirigido por la instructora Kathryn Hastie, Ph.D., y la profesora Erica Ollmann Saphire, Ph.D., en el Instituto La Jolla de Inmunología LJI, identificó y luego realizó ingeniería inversa de las propiedades moleculares compartidas por los anticuerposque son particularmente eficientes para inactivar o "neutralizar" el virus. Los hallazgos del equipo también revelaron que la mayoría de los anticuerpos neutralizantes se unen al mismo punto en la superficie del virus Lassa, proporcionando un mapa para el diseño racional de la vacuna.
"La belleza de la biología estructural es que le brinda la capacidad de diseccionar los detalles moleculares en alta resolución para explicar con precisión cómo funciona algo", dice el inmunólogo estructural Ollmann Saphire. "Una vez que lo hace, tiene un plan para diseñar inmunoterapéuticos potenteso una vacuna que provoca la respuesta inmune deseada "
Identificado hace 50 años y llamado así por la ciudad de Nigeria donde surgieron los primeros casos conocidos, el virus Lassa es endémico en África occidental, donde infecta a cientos de miles de personas cada año. Para la mayoría de las personas infectadas, los síntomas son leves yla infección no se diagnostica principalmente, pero en el 20 por ciento de los pacientes, la enfermedad causa una enfermedad más grave, que incluye síntomas neurológicos y hemorragia, que puede provocar la falla de múltiples órganos y la muerte.
Un virus aparentemente simple, Lassa solo transporta cuatro genes y muestra una sola proteína, la llamada glucoproteína, en su superficie. La glucoproteína de la superficie es crucial para la unión y entrada del virus de Lassa en las células ". Porque es lo únicoque el sistema inmune ve, es el objetivo principal de los anticuerpos que previenen la infección viral ", dice Hastie, quien resolvió la estructura de la glucoproteína Lassa en un esfuerzo innovador hace solo dos años. Desde entonces, la versión de glucoproteína diseñada por el par haconvertirse en el estándar internacional para probar vacunas candidatas.
Para el estudio actual, Hastie comparó la estructura de tres anticuerpos neutralizantes diferentes de potencia variable, alta, moderada y baja, unidos a la glucoproteína. La comparación lado a lado destacó residuos de aminoácidos específicos que impulsan una alta potencia ypermitió a los investigadores diseñar con precisión anticuerpos mediocres para convertirlos en altamente efectivos.
"No solo pudimos aumentar la potencia del anticuerpo, lo que significa que puedes entregar mucho menos anticuerpo, también pudimos hacerlo pan-Lassa. Puede afectar a todos los linajes de virus Lassa caracterizados hasta ahora", dice Hastie.
Pero pocas personas infectadas naturalmente generan anticuerpos neutralizantes y los esfuerzos actuales de la vacuna se centran en provocar la inmunidad de las células T. "Históricamente, los investigadores han descubierto que el desarrollo de anticuerpos no es un buen correlato de protección en las infecciones naturales de Lassa", dice Hastie.en realidad es muy difícil inducir anticuerpos neutralizantes "
La segunda parte del estudio explica por qué.
Antes de que las células B puedan lanzar una respuesta de anticuerpos completa contra los patógenos invasores, sus progenitores se han sometido a un proceso de maduración de varios pasos muy bien orquestado. A menudo comparado con una lucha darwiniana en miniatura por la supervivencia, este proceso promueve selectivamente la proliferación de células queproducen anticuerpos de alta afinidad y eliminan los que producen los menos potentes. Los sobrevivientes se someten a rondas sucesivas de la llamada hipermutación y selección somáticas, lo que resulta en mejores y mejores anticuerpos durante el curso de una respuesta inmune.
Hastie y sus colegas descubrieron que, en ausencia de hipermutación somática, los primeros anticuerpos que reconocen la glucoproteína de la superficie de Lassa no tienen una afinidad lo suficientemente alta como para empujar un par de cadenas de azúcar fuera del camino que bloquea el acceso al sitio de unión de los anticuerpos.eliminaron las cadenas de azúcar, los anticuerpos de baja afinidad podían unirse y solo necesitaban unas pocas hipermutaciones para llegar a la neutralización.
"Utilizando estas estructuras, pudimos identificar qué partes de la glucoproteína en realidad están obstaculizando el desarrollo temprano de anticuerpos", dice Hastie. "Nos permitió dar una ventaja al sistema inmune al crear una glucoproteína que podría ser mejor para induciresos primeros anticuerpos para iniciar el proceso de hipermutación. Cuando se encuentran con el virus nativo, han acumulado suficientes mutaciones para unirse lo suficientemente fuerte como para desplazar a los glucanos ".
Este tipo de información es de vital importancia para los esfuerzos internacionales de vacunación actualmente en curso por la Coalición para las Innovaciones de Preparación para Epidemias CEPI, que ha convertido a la fiebre de Lassa en una enfermedad prioritaria, y muchas otras.
La investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud otorga R01AI13244 y U19AI109762, un Centro de Excelencia en Investigación Traslacional.
Cita completa :
Kathryn M Hastie, Robert W. Cross, Stephanie S. Harkins, Michelle A. Zandonatti, Anatoliy P. Koval, Megan L. Heinrich, Megan M. Rowland, James E. Robinson, Thomas W. Geisbert, Robert F. Garry, Luis M. Branco, Erica Ollmann Saphire .. Las estructuras convergentes iluminan las características para la unión del anticuerpo de la línea germinal y la neutralización del virus pan-Lassa Celda 2019.
Acerca del Instituto de Inmunología de La Jolla
El Instituto de Inmunología de La Jolla se dedica a comprender las complejidades y el poder del sistema inmunitario para que podamos aplicar ese conocimiento para promover la salud humana y prevenir una amplia gama de enfermedades. Desde su fundación en 1988 como una investigación independiente sin fines de lucroorganización, el Instituto ha realizado numerosos avances que conducen a su objetivo: la vida sin enfermedades.
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Materiales proporcionado por Instituto La Jolla de Inmunología . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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