Shikhar Mehrotra, Ph.D. y Xue-Zhong Yu, MD, investigadores financiados por los Institutos Nacionales de Salud de la Universidad Médica de Carolina del Sur MUSC, han descubierto una forma de mejorar los tratamientos basados en el sistema inmunitario, como la T adoptiva-terapia celular ACT y trasplante de células madre hematopoyéticas HSCT, mediante la modulación de las células T con tiorredoxina, una potente molécula antioxidante natural.
ACT es una inmunoterapia contra el cáncer en la que las propias células inmunes células T del paciente están diseñadas para reconocer marcadores específicos de células cancerosas. Primero, se recolecta la sangre del paciente, luego se extraen las células T y se modifican genéticamente para atacar las células cancerosasFinalmente, las células T modificadas se vuelven a administrar al paciente.
ACT se usa actualmente para pacientes con leucemia y linfoma. Sin embargo, una desventaja importante del tratamiento es que las células T readministradas no viven mucho tiempo, lo que lleva a una recaída.
HSCT es un tratamiento clásico basado en el sistema inmune que requiere que un donante suministre células madre, que luego se administran al paciente para ayudarlo a producir más células inmunes para combatir enfermedades relacionadas con la sangre, incluidos los cánceres de sangre. Un efecto secundario grave del HSCTes la enfermedad de injerto contra huésped EICH, que ocurre cuando las células T del donante atacan los tejidos sanos del receptor en lugar de las células enfermas.
Aunque estudian diferentes modelos, Mehrotra y Yu son colaboradores desde hace mucho tiempo. Ambos se dedican a comprender la función de las células T.
"Nuestra colaboración es un interés común en la biología de las células T y en cómo manipularlas para beneficiar diferentes enfermedades", explica Yu.
Mehrotra es profesor asociado en la Facultad de Medicina y director co-científico del Centro de Terapia Celular en MUSC Hollings Cancer Center. Él y su equipo publicaron recientemente un estudio en el Revista de Química Biológica que demostró que la tiorredoxina extiende la vida de las células T adoptivas al neutralizar las moléculas de oxígeno reactivas tóxicas ROS.
Los ambientes tumorales tienen altas concentraciones de ROS. Sin antioxidantes como la tiorredoxina, ROS dañará la célula y eventualmente causará la muerte celular.
"El tratamiento de las células T antitumorales con tiorredoxina recombinante antes de la transferencia adoptiva no solo impartía una alta capacidad antioxidante", explicó Mehrotra.
"También programó metabólicamente estas células para resistir la competencia de nutrientes con el tumor, lo que resultó en un mejor control del tumor"
El equipo de MUSC usó una cepa de ratones que sobreexpresan tiorredoxina y realizó un procedimiento ACT estándar. Observaron una mayor viabilidad de las células T y actividad antitumoral de los ratones que sobreexpresan tiorredoxina.
Confirmaron los hallazgos mediante la ingeniería de las células T humanas para sobreexpresar la tiorredoxina y nuevamente observaron una vida útil prolongada de las células T en el sitio del tumor. Los resultados sugieren que el tratamiento de las células T humanas con tiorredoxina antes de la administración aumentará la viabilidad celular y mejorará laefecto antitumoral de ACT en pacientes.
Yu es profesor en la Facultad de Medicina y Presidente de SmartState SC en Biología y Terapia de Células Madre del Cáncer. Yu y su equipo en MUSC estudian el desarrollo de la enfermedad de injerto contra huésped GVHD en receptores de TCMH.
Utilizando un modelo de ratón, el laboratorio de Yu probó el efecto de la tiorredoxina en las células T del donante, y los resultados se publicaron en el Revista de Investigación Clínica . Al igual que el estudio de Mehrotra con células T adoptivas, el estudio de Yu encontró que el efecto antioxidante de la tiorredoxina disminuyó las ROS tóxicas en las células T donantes, las hizo menos reactivas a los tejidos sanos del paciente y, por lo tanto, impidió el desarrollo de EICH.
"La tiorredoxina es un producto natural sin toxicidad. Podemos usarla para ajustar la activación de las células T de una manera que reduzca la enfermedad injerto contra huésped pero mantenga el efecto antitumoral", informa Yu sobre el nuevo hallazgo.
Mehrotra y Yu planean continuar trabajando estrechamente para desarrollar este nuevo avance en la terapia inmunológica con células T.
El siguiente paso para ambos proyectos es inducir tumores humanos en ratones y probar el efecto de las células T tratadas con tiorredoxina en los modelos ACT y HSCT. Esto determinará si se puede trasladar a la clínica para realizar pruebas en pacientes.
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Materiales proporcionado por Universidad de Medicina de Carolina del Sur . Original escrito por Meghan Grandal. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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