Los resultados de una punta de lanza del estudio realizada por investigadores del Instituto de Oncología Vall d´Hebron VHIO, muestran que el bloqueo de la citocina multifuncional LIF induce a las células T infiltrantes de tumores a afinar y eliminar el cáncer. Comunicaciones de la naturaleza , esta investigación fue dirigida por Joan Seoane, coautor y coprimer autor correspondiente, co-programa director de investigación preclínica y traslacional en VHIO y profesor de investigación ICREA, y ahora ha culminado en un ensayo clínico de fase I que actualmente evalúa la seguridad y la eficaciade inhibidores de LIF en pacientes en tres sitios: el Hospital Universitario Vall d'Hebron HUVH, el Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering MSKCC - Nueva York, EE. UU. y el Centro de Cáncer Princess Margaret Toronto, Canadá.
Desarrollado por VHIO, el nuevo agente MSC-1 inhibe la LIF y ahora se ha demostrado que tiene un doble mecanismo de acción. Primero, en los tumores que expresan altos niveles de LIF, esta proteína promueve la proliferación de células madre cancerosas. El bloqueo de LIF elimina estoscélulas madre iniciadoras de tumores, frenando la diseminación de células metastásicas y la recurrencia del cáncer
Además, la expresión elevada de LIF deshabilita el sistema de alarma antitumoral y evita que el sistema inmune frustra los planes del cáncer. Al bloquear LIF se reactiva la alarma para llamar una respuesta inmune antitumoral.
Pionero de estudios previos de LIF, Joan Seoane y su equipo fueron los primeros en establecer un vínculo entre esta proteína multifuncional y el cáncer, así como mostrar que el bloqueo de LIF elimina las células madre cancerosas y evita la progresión y recurrencia de la enfermedad. En este documento, ahora han revelado su implicación en la respuesta anticancerígena del sistema inmune.
Cuando se detectan cuerpos extraños o alteraciones en células sanas, una alarma biológica alerta al sistema inmunitario para que actúe contra estos 'traficantes' de daños ". Hemos descubierto que LIF silencia esta alarma que permite que el cáncer esquive la respuesta innata del sistema inmunitario.Es como un ladrón de bancos desactivando una alarma para escapar de la detección por parte de la policía ", explica Joan Seoane.
Más específicamente, los investigadores han demostrado que LIF inhibe el gen CXCL9, que actúa como una señal para atraer a las células T del sistema inmunitario. El bloqueo de LIF induce a estos soldados del sistema inmunitario a invadir, atacar y destruir tumores ". Hemos observado que la inhibición de LIFen tumores que expresan altos niveles de esta proteína reactiva la señal a las células T para atacar y destruir el cáncer ", dice Joan.
Este estudio también muestra que la combinación de la inhibición de LIF con la terapia anti-PD1 es un poderoso golpe contra el cáncer ". Una vez que las células T se infiltran en los tumores, se activan mediante inmunoterapia anti-PD1. En modelos animales, la combinación de ambos agentes no solo detuvo el tumorcrecimiento, pero también, en algunos casos, hizo desaparecer los tumores. En estos casos, la memoria inmune se activa y el sistema 'recuerda' el tumor y ese en particular no reaparece incluso cuando emergen más células tumorales ", observan Mónica Pascual-García y EsterBonfill, coautores y becarios posdoctorales del Grupo de Expresión Génica y Cáncer de VHIO dirigido por Joan.
Después de varios años de investigación y validación de la promesa de LIF como objetivo terapéutico en modelos preclínicos y experimentales, Joan fundó Mosaic Biomedicals, un spin-off nacido en VHIO que se lanzó para identificar, desarrollar, potenciar y traducir nuevas terapias en beneficios para pacientes enel lado de la cama lo más rápido posible. Mosaic desde entonces ha acercado el primer inhibidor de MSC-1 LIF de su clase a la clínica. Este prometedor agente se está evaluando actualmente en ensayos clínicos para un mayor desarrollo.
Manipulando el amor de la madre naturaleza por LIF
LIF protege el cáncer de la misma manera que una madre protege su embrión. A lo largo de la evolución, LIF ha surgido como un solucionador de un problema grave entre los mamíferos: el hecho de que un ser vivo existe dentro de otro. El embrión tiene antígenos del padre, entonces ¿por qué?entonces, ¿no es rechazado por el sistema inmune de la madre? LIF protege al embrión e induce la proliferación de células madre embrionarias, lo que resulta en su desarrollo 'seguro'.
Este presente estudio expone los paralelos entre la embriogénesis y el cáncer. El equipo de Joan ahora ha demostrado que LIF asume un papel crucial en la embriogénesis al proteger al embrión del sistema inmunitario de la madre.
El cáncer aprovecha este mecanismo molecular inducido por LIF y lo usa para su propio beneficio. LIF se expresa de manera aberrante en algunos tumores cuando no debería serlo, y protege los tumores del propio sistema inmunitario del paciente; de la misma manera que protegeel embrión. Del mismo modo, en lugar de células madre embrionarias, que se encuentran en el cáncer, LIF promueve la proliferación de células madre tumorales.
Esta nueva ventana terapéutica no está abierta a todos los tipos de tumores. Solo es prometedora para el tratamiento de tumores que expresan altos niveles de LIF. La preselección de pacientes identificados con altos niveles de LIF detectados en sus tumores es fundamental para hacer coincidir con más precisión esta novelaterapia para aquellos pacientes que tendrían más probabilidades de beneficiarse.
"Los tipos de tumores con niveles típicamente altos de LIF incluyen glioblastoma, cánceres pancreático, de ovario, de pulmón y de próstata. Es importante destacar que también hemos observado que estos cánceres también son más agresivos e indicativos de un mal pronóstico", agrega Joan.
Concluye: "Estos resultados son el fruto de un importante trabajo, impulsado principalmente por la Asociación Española contra el Cáncer AECC y el Consejo Europeo de Investigación ERC. Estamos igualmente agradecidos con la Fundación FERO y el BBVAPrograma integral de la Fundación de inmunoterapia e inmunología del cáncer CAIMI, por su respaldo y creencia en este proyecto de investigación ".
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Materiales proporcionados por Instituto de Oncología Vall d'Hebron . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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