Al trabajar con ratones y líneas celulares de cáncer humano, los investigadores del Centro de Cáncer Kimmel de Johns Hopkins y de otros lugares han encontrado una manera de activar un tipo de "alerta de virus" del sistema inmunitario que algún día podría aumentar la respuesta de los pacientes con cáncer a los medicamentos de inmunoterapia.Enfoque cada vez más prometedor de la investigación del cáncer, los medicamentos están diseñados para desarmar la capacidad de las células cancerosas para evitar la detección y destrucción por parte del sistema inmune.
En un informe sobre el trabajo publicado en la edición del 27 de agosto de Celda , el equipo de investigación dirigido por Johns Hopkins dice que ha encontrado un grupo central de genes relacionados tanto con un sistema de advertencia de defensa viral como con la susceptibilidad a una droga desmetilante llamada 5-azacitidina que altera químicamente su capacidad de operar a través de un proceso llamado desmetilación.
Un estudio con hallazgos similares escrito por Daniel De Carvalho, Ph.D., en el Ontario Cancer Institute / Princess Margaret Hospital, y Peter Jones, Ph.D., D.Sc., director de investigación en el Instituto Van Andel, centrado en la capacidad de los agentes de desmetilación del ADN para atacar las células madre del cáncer colorrectal, se publica en la misma edición de la revista.
Se sabe que los tumores cooptan sistemas celulares de silenciamiento génico que agregan pequeños químicos llamados grupos metilo a las áreas de los genes, desactivando así la función genética afectada. Tal control "epigenético" normalmente ocurre en muchos genes, incluidos los que contienen ADNrestos de exposiciones previas a virus. Cuando se elimina el control epigenético de estos genes, las secuencias de genes cargadas de virus se activan y desencadenan una alerta a las células del sistema inmunitario de que un virus ha invadido.
"Una barrera principal para el éxito de la terapia inmune ha sido la capacidad del tumor para evitar que el sistema inmune funcione contra el cáncer", dice el líder del estudio Stephen Baylin, MD, Virginia y Daniel K. Ludwig Profesor de Investigación del Cáncer en el Kimmel CancerCentro ". Las células inmunes están allí, pero como un ejército desarmado, permanecen y no hacen nada. Sin embargo, ciertos procesos epigenéticos que silencian tales genes de defensa viral pueden revertirse en las células tumorales con un fármaco desmetilante, lo que hace que las inmunoterapias funcionen más eficazmente paramatar las células cancerosas "
Para su nuevo estudio, Baylin y su equipo trabajaron con líneas celulares cultivadas en laboratorio de cáncer de ovario, colon y piel humano, y el equipo dirigido por De Carvalho trabajó con células de cáncer de colon. En las líneas celulares de cáncer, ambos equipos descubrieron quela vía de defensa viral se puede activar cuando las células se expusieron a la 5-azacitidina. Una vez que se activa la vía, agrega Baylin, las células tumorales liberan proteínas de señalización llamadas interferones que provocan otras células que combaten el cáncer en el sistema inmune.
Luego, el equipo de Johns Hopkins creó una firma de genes de la vía de defensa viral. En muestras de tumores disponibles del proyecto Atlas del Genoma del Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer, los científicos utilizaron la firma de genes para distinguir entre muestras de tumores con alta expresión de la vía deaquellos con baja expresión. Aquellos con alta expresión pueden responder a ciertos medicamentos de inmunoterapia sin la ayuda de 5-azacitidina, pero aquellos con bajos niveles de expresión pueden necesitar el medicamento epigenético para aumentar la respuesta a la inmunoterapia, dice Baylin.
Buscando la conexión entre la expresión de la vía y la respuesta al fármaco de inmunoterapia, los investigadores de Johns Hopkins y sus colegas se centraron en los niveles de expresión de la vía de defensa viral en células tumorales de 21 pacientes con melanoma tratados con el fármaco de terapia inmunológica ipilimumab en Memorial Sloan KetteringCancer Center. Encontraron altos niveles de expresión en las células de siete de los ocho pacientes que habían respondido bien al ipilimumab. Las células de los 12 pacientes con respuesta limitada al ipilimumab tenían una expresión baja de la vía de defensa viral.
En un modelo de ratón con melanoma en el que ipilimumab solo fue parcialmente efectivo, agregar 5-azacitidina a ipilimumab desencadenó una mejor respuesta tumoral.
"Nuestros hallazgos descifran aún más los mecanismos que conducen a esta reacción inmune de las células tumorales y ofrecen una manera de potenciar potencialmente el éxito de las terapias inmunes en pacientes con cáncer", dice Baylin, quien primero se interesó en la conexión del sistema inmune a 5-azacitidina cuando la investigación de laboratorio y los ensayos clínicos en Johns Hopkins insinuaron la capacidad del medicamento para prevenir la proliferación de células cancerosas cuando se combina con inmunoterapia.
Baylin y sus colegas dicen que, si sus hallazgos se confirman y se extienden en ensayos clínicos, el tratamiento con 5-azacitidina podría ser seguido por ipilimumab u otros tipos de inmunoterapia llamados bloqueo del punto de control, que reducen las defensas de las células cancerosas y permiten que las células del sistema inmunitariopara verlos y destruirlos.
"El tratamiento con 5-azacitidina activa la señalización de interferón en las células tumorales y, cuando se sigue con la terapia inmunológica de bloqueo del punto de control, las células inmunitarias podrían aumentar su acción contra el cáncer", dice la investigadora y autora principal de Johns Hopkins, Katherine Chiappinelli, Ph.RE.
Baylin y Chiappinelli advierten que los ensayos clínicos tomarán tiempo para aprender cuán efectiva puede ser la estrategia de alerta de la vía de defensa viral. Pero la estrategia es prometedora, dice, para los pacientes que tienen cánceres con baja expresión de la vía.
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Materiales proporcionado por Medicina Johns Hopkins . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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