El sistema inmunitario está programado para liberar al cuerpo de malos biológicos, como virus y bacterias peligrosas, pero su precisión no está garantizada. En las decenas de millones de estadounidenses que padecen enfermedades autoinmunes, el sistema confunde las células normales coninvasores maliciosos, que provocan que el cuerpo participe en un comportamiento autodestructivo. Esta diversa clase de afecciones, que incluye diabetes tipo I, lupus y esclerosis múltiple, puede ser muy difícil de tratar.
En un nuevo informe en Comunicaciones de la naturaleza , los investigadores en el laboratorio de Thomas Tuschl describen su desarrollo de moléculas pequeñas que inhiben una de las principales enzimas implicadas en respuestas inmunitarias equivocadas. Esta investigación podría conducir a nuevos tratamientos para personas con ciertos trastornos autoinmunes y, más ampliamente, arroja luz sobrecausas de autoinmunidad.
seguridad celular
En los eucariotas, incluidos los humanos, el ADN generalmente reside en el núcleo de una célula o en otros orgánulos secuestrados, como las mitocondrias. Por lo tanto, si el ADN se encuentra fuera de estos compartimentos, en el citosol de la célula, el sistema inmunitario entra en alerta máxima,suponiendo que el material genético haya sido filtrado por una bacteria o virus invasor.
En 2013, los investigadores descubrieron una enzima llamada sintasa cíclica GMP-AMP, o cGAS, que detecta y se une al ADN citosólico para iniciar una reacción en cadena, una cascada de eventos de señalización celular que conduce a la activación inmune y generalmente termina con la destruccióndel patógeno que elimina el ADN.
Sin embargo, el ADN citosólico no siempre es un signo de infección. A veces es producido por las propias células del cuerpo, y cGAS no discrimina entre ADN infeccioso e inocuo. La enzima se unirá a material genético perfectamente inofensivo, lo que provocará una respuesta inmuneincluso en ausencia de un intruso.
"No hay especificidad. Por lo tanto, además de detectar ADN microbiano extraño, cGAS también detectará ADN citosólico aberrante hecho por el huésped", dice Lodoe Lama, asociado postdoctoral. "Y esta falta de especificidad propia versus no propia podría estar impulsandoreacciones autoinmunes "
Desde el descubrimiento de cGAS, los investigadores en el laboratorio de Tuschl han tratado de comprender su relevancia clínica potencial. Si los trastornos autoinmunes son el resultado de un sistema inmunitario activado erróneamente, entonces tal vez, creen, podría usarse un inhibidor de cGAS para tratar estoscondiciones
Hasta ahora, no existía un compuesto de molécula pequeña potente y específico para bloquear el cGAS en las células humanas, aunque los investigadores identificaron previamente uno que puede hacer el trabajo en las células del ratón. Con la esperanza de llenar este vacío, el equipo de Tuschl colaboró con el alto rendimiento de Rockefellery el Centro de recursos de espectroscopia para escanear a través de una biblioteca de casi 300,000 moléculas pequeñas, buscando una que pueda apuntar a cGAS humano.
Construyendo un bloqueador
A través de su pantalla, los investigadores identificaron dos moléculas que mostraron cierta actividad contra cGAS, pero este resultado fue solo el comienzo de un largo proceso para desarrollar un inhibidor que podría usarse en un entorno clínico.
"Los éxitos de los compuestos de la biblioteca fueron un excelente punto de partida, pero no fueron lo suficientemente potentes", dice Lama. "Así que los usamos como andamios moleculares sobre los que hacer mejoras, alterando sus estructuras de manera que aumentaría la potencia y tambiénreducir la toxicidad "
Trabajando con el Tri-Institutional Therapeutics Discovery Institute, los investigadores modificaron uno de sus andamios originales para crear tres compuestos que bloquearon la actividad de cGAS en las células humanas, convirtiéndolas en las primeras moléculas con esta capacidad. Análisis adicional por investigadores de Memorial Sloan KetteringCancer Center reveló que los compuestos inhiben el cGAS al encajar en una bolsa de la enzima que es clave para su activación.
Los compuestos ahora se están optimizando aún más para su uso potencial en pacientes, con un enfoque inicial en el tratamiento de la enfermedad genética rara Síndrome de Aicardi-Goutières. Las personas con esta afección acumulan ADN citosólico anormal que activa cGAS, lo que lleva a problemas neurológicos graves. APor lo tanto, el medicamento que bloquea la enzima sería de gran valor terapéutico para las personas con la enfermedad, que actualmente tienen pocas opciones de tratamiento.
"Esta clase de medicamento también podría usarse para tratar enfermedades más comunes, como el lupus eritematoso sistémico y posiblemente enfermedades neurodegenerativas que incluyen contribuciones inflamatorias, como la enfermedad de Parkinson", dice Tuschl.
Además, los investigadores creen que estos compuestos podrían servir como herramientas prácticas de laboratorio.
"Los científicos ahora tendrán medios simples para inhibir el cGAS en las células humanas", dice Lama. "Y eso podría ser inmensamente útil para estudiar y comprender los mecanismos que conducen a respuestas autoinmunes".
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Materiales proporcionado por Universidad Rockefeller . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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