La mayoría de los antibióticos funcionan al interferir con funciones críticas como la replicación del ADN o la construcción de la pared celular bacteriana. Sin embargo, estos mecanismos representan solo una parte de la imagen completa de cómo actúan los antibióticos.
En un nuevo estudio sobre la acción antibiótica, los investigadores del MIT desarrollaron un nuevo enfoque de aprendizaje automático para descubrir un mecanismo adicional que ayuda a algunos antibióticos a matar bacterias. Este mecanismo secundario implica la activación del metabolismo bacteriano de los nucleótidos que las células necesitan para replicar su ADN.
"Existen fuertes demandas de energía en la célula como resultado del estrés del medicamento. Estas demandas de energía requieren una respuesta metabólica, y algunos de los subproductos metabólicos son tóxicos y ayudan a matar las células", dice James Collins, elProfesor titular de Ingeniería Médica y Ciencia en el Instituto de Ingeniería Médica y Ciencia IMES del MIT y el Departamento de Ingeniería Biológica, y el autor principal del estudio.
Explotar este mecanismo podría ayudar a los investigadores a descubrir nuevos medicamentos que podrían usarse junto con antibióticos para mejorar su capacidad de matar, dicen los investigadores.
Jason Yang, científico investigador de IMES, es el autor principal del artículo, que aparece en la edición del 9 de mayo de Celda Otros autores incluyen a Sarah Wright, una receptora reciente de MIT MEng; Meagan Hamblin, ex técnico de investigación del Broad Institute; Miguel Alcantar, un estudiante graduado del MIT; Allison Lopatkin, un postdoc IMES; Douglas McCloskey y Lars Schrubbers del Centro de la Fundación Novo Nordiskpara biosustentabilidad; Sangeeta Satish y Amir Nili, ambos recién graduados de la Universidad de Boston; Bernhard Palsson, profesor de bioingeniería en la Universidad de California en San Diego; y Graham Walker, profesor de biología del MIT.
aprendizaje automático de "caja blanca"
Collins y Walker han estudiado los mecanismos de acción antibiótica durante muchos años, y su trabajo ha demostrado que el tratamiento con antibióticos tiende a crear una gran cantidad de estrés celular que genera una gran demanda de energía en las células bacterianas. En el nuevo estudio, Collins y Yangdecidió adoptar un enfoque de aprendizaje automático para investigar cómo sucede esto y cuáles son las consecuencias.
Antes de comenzar su modelado por computadora, los investigadores realizaron cientos de experimentos en E. coli. Trataron las bacterias con uno de los tres antibióticos: ampicilina, ciprofloxacina o gentamicina, y en cada experimento, también agregaron uno de aproximadamente 200diferentes metabolitos, que incluyen una variedad de aminoácidos, carbohidratos y nucleótidos los componentes básicos del ADN. Para cada combinación de antibióticos y metabolitos, midieron los efectos sobre la supervivencia celular.
"Utilizamos un conjunto diverso de perturbaciones metabólicas para poder ver los efectos de perturbar el metabolismo de nucleótidos, el metabolismo de aminoácidos y otros tipos de subredes metabólicas", dice Yang. "Queríamos comprender fundamentalmente qué rutas metabólicas no descritas anteriormente podríansea importante para nosotros entender cómo matan los antibióticos "
Muchos otros investigadores han utilizado modelos de aprendizaje automático para analizar datos de experimentos biológicos, entrenando un algoritmo para generar predicciones basadas en datos experimentales. Sin embargo, estos modelos son típicamente "recuadro negro", lo que significa que no revelan elmecanismos que subyacen a sus predicciones.
Para solucionar ese problema, el equipo del MIT adoptó un enfoque novedoso que denominan aprendizaje automático de "caja blanca". En lugar de alimentar sus datos directamente en un algoritmo de aprendizaje automático, primero lo pasaron por una computadora a escala del genomamodelo del metabolismo de E. coli que se había caracterizado por el laboratorio de Palsson. Esto les permitió generar una serie de "estados metabólicos" descritos por los datos. Luego, introdujeron estos estados en un algoritmo de aprendizaje automático, que fue capaz de identificar enlacesentre los diferentes estados y los resultados del tratamiento con antibióticos.
Debido a que los investigadores ya conocían las condiciones experimentales que producían cada estado, pudieron determinar qué vías metabólicas eran responsables de niveles más altos de muerte celular.
"Lo que demostramos aquí es que al hacer que las simulaciones de red primero interpreten los datos y luego que el algoritmo de aprendizaje automático construya un modelo predictivo para nuestros fenotipos de letalidad antibiótica, los elementos que se seleccionan mediante ese modelo predictivo se mapean directamente en las rutasque hemos podido validar experimentalmente, lo cual es muy emocionante ", dice Yang.
estrés metabólico
Este modelo arrojó el nuevo descubrimiento de que el metabolismo de los nucleótidos, especialmente el metabolismo de las purinas como la adenina, desempeña un papel clave en la capacidad de los antibióticos para matar las células bacterianas. El tratamiento con antibióticos conduce al estrés celular, lo que hace que las células se agoten con nucleótidos de purina.Los esfuerzos de las células para aumentar la producción de estos nucleótidos, que son necesarios para copiar el ADN, estimulan el metabolismo general de las células y conducen a una acumulación de subproductos metabólicos dañinos que pueden matar las células.
"Ahora creemos que lo que está sucediendo es que, en respuesta a este agotamiento de purina muy severo, las células activan el metabolismo de la purina para tratar de lidiar con eso, pero el metabolismo de la purina en sí es muy costoso energéticamente y esto amplifica el desequilibrio energético que las célulasya están enfrentando ", dice Yang.
Los hallazgos sugieren que puede ser posible mejorar los efectos de algunos antibióticos al administrarlos junto con otros medicamentos que estimulan la actividad metabólica ". Si podemos mover las células a un estado más estresante energéticamente e inducir que la célula se enciendamás actividad metabólica, esta podría ser una forma de potenciar los antibióticos ", dice Yang.
El enfoque de modelado de "caja blanca" utilizado en este estudio también podría ser útil para estudiar cómo los diferentes tipos de medicamentos afectan enfermedades como el cáncer, la diabetes o las enfermedades neurodegenerativas, dicen los investigadores. Ahora están utilizando un enfoque similar para estudiarcómo la tuberculosis sobrevive al tratamiento con antibióticos y se vuelve resistente a los medicamentos.
La investigación fue financiada por la Agencia de Reducción de Amenazas de Defensa, los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación Novo Nordisk, el Grupo de Fronteras Paul G. Allen, el Instituto Broad del MIT y Harvard, y el Instituto Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto de Tecnología de Massachusetts . Original escrito por Anne Trafton. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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