Los investigadores han resuelto las estructuras de las enzimas promotoras de cáncer USP25 y USP28, e identificaron diferencias significativas en sus actividades. Ambas enzimas promueven el crecimiento de varios tumores. Los resultados podrían beneficiarse para el desarrollo de nuevos anticancerígenos con efectos secundarios bajosdrogas
La interacción permanente de la producción y degradación de proteínas es un importante impulsor del metabolismo celular. Un mecanismo clave de esta regulación es el etiquetado de una proteína con ubiquitina, un pequeño polipéptido que juega un papel importante en muchas vías, pero que también actúa como señal.para la degradación de proteínas
La ubiquitinación puede ser revertida por un grupo de enzimas, las llamadas deubiquitinasas, que pueden rescatar las proteínas. En las células cancerosas se supone que estos procesos opuestos están desequilibrados. Por lo tanto, las deubiquitinasas han surgido en los últimos años como un fármaco prometedorobjetivos para la terapia del cáncer.
Estructuras de los dominios catalíticos
El estudio se centró específicamente en las deubiquitinasas USP25 y USP28. Ambas enzimas son importantes para la progresión de varios tipos de tumores. La investigación de los dos biólogos estructurales Dr. Florian Sauer y Theresa Klemm del grupo de la profesora Caroline Kisker en Rudolf VirchowEl Centro proporciona información importante sobre la estructura y la función de las dos deubiquitinasas. Mediante la cristalografía de rayos X, el grupo pudo resolver la estructura tridimensional de los dominios catalíticos centrales de ambas enzimas evolutivamente relacionadas y descubrieron similitudes y elementos cruciales.diferencias
"Fue sorprendente descubrir que USP25, a pesar de su similitud estructural con USP28, está inactivo en forma aislada in vitro así como en células in vivo, y que existe una correlación entre el estado oligomérico y su", dice Sauer. El análisis de los investigadores mostró que el USP25 inactivo forma un tetrámero, un complejo molecular de cuatro subunidades. Por el contrario, el USP28 existe como un dímero constitutivamente activo, un complejo molecular de dos subunidades idénticas". Al insertar alteraciones, encontrado en las células cancerosas, pudimos demostrar que el tetrámero USP25 se disocia en dos dímeros similares a USP28, aboliendo así la autoinhibición de la enzima ", informa Klemm.
Una nueva guía para medicamentos contra el cáncer
Este conocimiento proporciona la base molecular para el desarrollo de medicamentos contra el cáncer nuevos y altamente específicos, con un bajo riesgo de efectos secundarios ". Por un lado, se han identificado nuevos enfoques que podrían, por ejemplo, utilizarse paradesarrollar medicamentos a medida dirigidos específicamente a USP28, evitando así la inhibición de USP25, que es importante para la respuesta inmune ", dice Sauer." Por otro lado, la focalización específica de USP25 ya inhibido per se parece factible al prevenir su activación ".agrega Klemm.
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Materiales proporcionado por Universidad de Würzburg . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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